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抑癌基因p53结合蛋白1(53BP1)是DNA损伤应答通路(DNA-damage response pathway,DDR)中的重要成员,是将DNA损伤信号传到p53及其他肿瘤抑制蛋白途径中的一个重要传感器,在保持基因组稳定性和预防癌症的发生方面起重要作用[1,2]。有研究证明53BP1与多种恶性肿瘤发生有关,如恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌、喉癌、胃癌、甲状腺癌、淋巴瘤、乳腺癌等[3~8],但其与人类前列腺癌发生的相关性目前国内外尚无相关报道。
目的:本实验探讨P53结合蛋白1(53BP1)在前列腺癌及癌旁良性前列腺组织、前列腺高级别上皮内瘤变、良性前列腺增生中的表达及其与临床病理的关系和意义;检测53BP1基因突变在前列腺癌和正常前列腺组织中的发生率,分析53BP1基因突变与前列腺癌发生的相关性。
材料和方法:选取上海交通大学附属第六人民医院病理科2007~2009年存档的前列腺癌根治标本50例,及此50例前列腺癌标本的癌旁良性前列腺组织,以及上海交通大学附属第六人民医院病理科2008~2009年间前列腺穿刺标本病理诊断为高级别上皮内瘤变(HGPIN)20例、良性前列腺增生(BPH)电切标本20例,应用免疫组织化学EnVision两步法检测53BP1在以上病变组织中的表达;采用基因组DNA抽提、PCR扩增及基因测序的方法检测上述50例前列腺癌与10例良性前列腺增生组织中53BP1基因的突变情况。
结果:1. 53BP1蛋白在良性前列腺增生上皮、高级别上皮内瘤变、癌旁良性前列腺上皮、前列腺癌细胞中阳性表达呈递减趋势,且在良性前列腺增生上皮、高级别上皮内瘤变、癌旁良性前列腺上皮的表达显著高于前列腺癌细胞 (P值分别为0,0.015,0),在癌旁良性前列腺上皮及高级别上皮内瘤变中的表达显著低于良性前列腺增生上皮(P值分别为0,0.035),而癌旁良性前列腺上皮与高级别上皮内瘤变的差异没有统计学意义(P=0.658)。53BP1在低年龄组中表达明显低于高年龄组(P=0.001),而与其他病理参数无关。2. 50例前列腺癌组织中共检测到15种不同类型的53BP1基因异常,其中4种为正常组织中也检测到的单核苷酸多态性,11种不同类型的突变发生在12例前列腺癌组织中,总突变率达24%(12/50)。11种53BP1基因突变中,7种为错义突变,但均未发生在重要结构域上,另外4种为同义突变,其中c.4760G>T突变位于53BP1 Tudor结构域。53BP1基因突变与前列腺癌患者多种临床病理参数均无明显相关性(P>0.05)。
结论:从良性前列腺增生--高级别上皮内瘤变--前列腺癌的过程中,53BP1蛋白表达含量逐渐减少,提示抑癌基因53BP1表达下调或缺失参与了前列腺癌发生的过程,它有可能成为前列腺癌的早期指示因子,预示前列腺癌的发生。首次对前列腺癌患者的53BP1基因全长外显子进行了突变检测,在50例前列腺癌组织中53BP1基因突变率达24%,提示前列腺癌发生过程中存在53BP1基因水平的异常。因此,我们推测抑癌基因53BP1表达下调或基因突变参与了前列腺癌的发生,但其与前列腺癌临床病理参数之间没有显著的相关性。