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背景:精神分裂症是一种严重的精神疾病,其病因和发病机理至今没有明确,临床诊断主要根据病史和精神状态。研究发现,多巴胺神经递质的过度释放与疾病阳性症状(如妄想和幻觉)的发生有关,而多巴胺D2受体拮抗剂可以有效治疗精神分裂症阳性症状。同时影像学研究表明精神分裂症患者海马活动亢进,海马CA1体积缩小明显并有畸形改变,而CA1结构的改变与阳性症状有关。除此之外,遗传因素也在精神分裂症的发病中发挥着重要的作用,全基因组关联研究已经确定了数百个精神分裂症相关风险基因,其中就包括C14orf28(小鼠中的同源基因为Gm527),Gm527为一种多巴胺受体相互作用蛋白,其功能特性尚未完全明确。因此本课题将探讨Gm527分子的功能以及与精神分裂症的关系。目的:探究Gm527分子在精神分裂症发病机制中的作用。
方法:在8周龄Gm527loxp/loxp小鼠海马CA1区注射表达Cre的病毒以条件性敲除CA1区神经元中Gm527分子;通过免疫共沉淀实验明确Gm527分子与多巴胺D2受体是否相互结合;通过将DRD2-Cre小鼠与Gm527loxp/loxp小鼠杂交,得到D2-Gm527?/?小鼠,即条件性敲除D2受体阳性神经元中Gm527分子;通过旷场、前脉冲抑制、八臂迷宫和条件性恐惧实验,依次检测小鼠的自发活动、感觉运动门控、工作记忆和长期记忆功能改变;对8-10周龄D2-Gm527?/?小鼠海马齿状回进行新生神经元染色,以检测成年神经发生情况。
结果:①敲除海马CA1区神经元中Gm527分子会使小鼠出现精神分裂样行为学表型;②免疫共沉淀实验表明:Gm527分子与多巴胺D2受体结合;③敲除D2受体阳性神经元中Gm527分子会使小鼠出现精神分裂样行为学表型,并抑制成年小鼠海马齿状回的神经发生。
结论:敲除海马CA1区神经元以及D2受体阳性神经元中Gm527分子会使小鼠出现精神分裂样行为学表型,提示了Gm527分子在精神分裂症发病机制中的重要作用。此外,我们还发现了敲除D2受体阳性神经元中Gm527分子会影响成年神经发生,提示海马齿状回成年神经发生受损可能是Gm527分子敲除小鼠出现精神分裂样行为学表型的原因。
方法:在8周龄Gm527loxp/loxp小鼠海马CA1区注射表达Cre的病毒以条件性敲除CA1区神经元中Gm527分子;通过免疫共沉淀实验明确Gm527分子与多巴胺D2受体是否相互结合;通过将DRD2-Cre小鼠与Gm527loxp/loxp小鼠杂交,得到D2-Gm527?/?小鼠,即条件性敲除D2受体阳性神经元中Gm527分子;通过旷场、前脉冲抑制、八臂迷宫和条件性恐惧实验,依次检测小鼠的自发活动、感觉运动门控、工作记忆和长期记忆功能改变;对8-10周龄D2-Gm527?/?小鼠海马齿状回进行新生神经元染色,以检测成年神经发生情况。
结果:①敲除海马CA1区神经元中Gm527分子会使小鼠出现精神分裂样行为学表型;②免疫共沉淀实验表明:Gm527分子与多巴胺D2受体结合;③敲除D2受体阳性神经元中Gm527分子会使小鼠出现精神分裂样行为学表型,并抑制成年小鼠海马齿状回的神经发生。
结论:敲除海马CA1区神经元以及D2受体阳性神经元中Gm527分子会使小鼠出现精神分裂样行为学表型,提示了Gm527分子在精神分裂症发病机制中的重要作用。此外,我们还发现了敲除D2受体阳性神经元中Gm527分子会影响成年神经发生,提示海马齿状回成年神经发生受损可能是Gm527分子敲除小鼠出现精神分裂样行为学表型的原因。