【摘 要】
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目的:维生素D（Vitamin D,VD）是一种脂溶性维生素,与人体健康密切相关。许多研究学者已经证实血清VD浓度与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）和认知障碍有关,但VD对阿尔兹海默症及其机制的影响鲜有报道。本研究主要探讨VD对AD症病程缓解作用及其机制的研究,为预防AD提供新的见解。研究方法:体外实验的研究对象是SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞,通过实时荧光定量PCR
【基金项目】
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国家自然科学基金（No.82073545,81570811）；
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目的:维生素D（Vitamin D,VD）是一种脂溶性维生素,与人体健康密切相关。许多研究学者已经证实血清VD浓度与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）和认知障碍有关,但VD对阿尔兹海默症及其机制的影响鲜有报道。本研究主要探讨VD对AD症病程缓解作用及其机制的研究,为预防AD提供新的见解。研究方法:体外实验的研究对象是SH-SY5Y人神经母细胞瘤细胞,通过实时荧光定量PCR（RT-PCR）、免疫印迹实验（western blotting）方法检测VD对SH-SY5Y细胞中AD相关指标表达的影响以及蛋白磷酸酶2（Protein phosphatase 2A,PP2A）甲基化程度,实验分为CON组、VD组、OKA组、OKA+VD组。利用CRISPR-Cas9技术敲除SH-SY5Y细胞中的MTHFR基因,实验分为Vector组、Cas9MTHFR组。探索敲除MTHFR后维生素D对AD相关指标的影响。体内实验选用了20只体重在15-18g之间的SPF级雄性ICR鼠,将其随机分成4组:CON组、VD组、OKA组、OKA+VD组,使用Morris水迷宫和旷场试验评估认知AD鼠的认知功能,通过实验检测胆维丁乳（Cholecalciferol cholesterol emulsion,CCE）对AD的影响。免疫荧光检测CCE对AD鼠脑内T-TAU表达的影响。通过蛋白质合成酶抑制剂环己酰亚胺（Cycloheximide,CHX）和蛋白降解抑制剂MG132推测VD如何作用于MTHFR。结果:1、CCE预处理一个月后能够缓解AD小鼠的记忆缺陷。2、VD处理后,与OKA组相比,OKA+VD组的细胞和脑组织中T-TAU,p-TAU的表达水平下降,MTHFR,PP2A,LCMT-1的表达水平上升。3、维生素D处理可通过增强PP2A蛋白甲基化来特异性增加PP2A蛋白水平。4、MTHFR基因敲低后,VD处理引起的具有高VDR表达的MTHFR敲低细胞不再促进LCMT-1和PP2A表达,最终导致T-TAU和p-TAU的增加。5、CHX处理后OKA+VD组和OKA组的MTHFR水平降低速率无差异。MG132处理后,OKA+VD组的MTHFR蛋白水平在12小时后略有下降,这表明VD增强了MTHFR的合成。OKA+VD组中MTHFR的m RNA水平显着增加,表明VD可能通过转录前机制增加了MTHFR的表达。结论:1、VD能够改善AD鼠记忆能力,下调T-TAU,p-TAU的表达,促进MTHFR,PP2A,LCMT-1的表达。2、VD能够促进PP2Ac甲基化。3、VD能通过MTHFR影响AD。4、VD通过转录前作用上调MTHFR。
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