目的低氧性肺动脉高压（Hypoxic pulmonary hypertension,HPH）作为高原病及多种相关疾病的发病基础,其涉及多个器官的病变和肠道微生物紊乱。尽管目前在血管信号通路作为靶点研究方面取得了进展,但仍然缺乏有效的预防/治疗药物。丹参乙酸镁（Magnesium Lithospermate B,MLB）作为中药丹参的主要活性成分,其在心血管和组织低氧保护等方面具有广泛的药理学作用。因此,本论文主要研究MLB对HPH的预防作用及其机制,并初步探讨MLB改善HPH致肠道菌群失调的潜在机制,为MLB预防/治疗HPH相关疾病提供理论依据。方法本文涉及3部分实验内容及方法:（1）MLB对HPH的预防作用及机制探究大鼠随机分为常氧组、低氧组、MLB低剂量和高剂量组及阳性药物对照组,给药30 d后测定各组大鼠mPAP和RVHI,并收集心、肝、脾、肺、肾样本。HE染色法观察其组织病理学变化,免疫组织化学法和免疫荧光法分别测定HPH大鼠肺血管中α-SMA和EndMT的表达,TUNEL染色检测肺组织细胞凋亡,采用qRT-PCR技术测定肺组织中相关因子及相关通路靶蛋白表达水平。（2）MLB通过ROCK2信号通路抑制HPH肺血管重塑HPASMCs分别采用常氧（21%O2）和低氧（5%O2）处理方式模拟人体HPASMCs氧状态。PCNA染色法检测HPASMCs增殖,划痕愈合实验考察HPASMCs迁移情况,流式细胞仪检测HPASMCs凋亡,采用Western blotting技术和qRT-PCR技术分别测定HPASMCs肺血管重塑核心蛋白的表达水平。（3）MLB通过肠道菌群改善HPH作用的机制初探大鼠随机分为常氧组、低氧组、MLB组和阳性药物对照组,实验为期4周,每周四8:00 AM通过应激排便方式采集粪便于灭菌无酶管,液氮速冻处理后置-80℃冰箱保存备用。采用16S r RNA检测大鼠粪便菌群丰度并进行菌群结构与多样性分析。结果与常氧组大鼠相比,低氧组大鼠mPAP和RVHI显著升高,肺、肝、脾、肾和心脏组织产生明显病理学改变,模型构建成功。低氧后大鼠肺组织凋亡显著增加,肺组织中α-SMA、vWF、EndMT、HIF-1α、NF-κB、MCP-1、PCNA、CyclinD1、CDK4、RhoA、ROCK1和ROCK2的表达显著升高;MLB干预显著降低mPAP和RVHI,改善各组织病理学变化使其表现出与常氧组近似的正常组织形态和结构,抑制肺组织细胞凋亡,并以剂量依赖方式抑制α-SMA、vWF、EndMT、HIF-1α、NF-κB、MCP-1、PCNA、CyclinD1、CDK4、RhoA、ROCK1和ROCK2的mRNA表达;其中高剂量MLB干预表现出与西地那非相似的预防作用,两种药物干预后相关指标接近正常大鼠。低氧导致HPASMCs增殖和迁移,抑制其凋亡。与常氧组相比,低氧诱导上调HIF-1α、NOX4、α-SMA、CyclinD1、CDK4、OPN、PCNA、RhoA和ROCK的表达,下调Calponin1的表达;与低氧组相比,MLB显著抑制HPASMCs的增殖与迁移,促进其凋亡,并以剂量依赖性方式通过抑制低氧对RhoA/ROCK信号通路的激活下调HIF-1α、NOX4、α-SMA、CyclinD1、CDK4、OPN、PCNA的表达,上调Calponin1的表达,且对重塑核心蛋白调控方面高剂量MLB和常氧组之间无显著性差异。ROCK2过表达加速了HPASMCs的增殖与迁移,显著抑制其凋亡,并上调其下游基因HIF-1α、α-SMA、CyclinD1、CDK4、OPN、PCNA的表达;而ROCK2沉默表现出相反效果。与常氧组大鼠相比,高原低氧导致低氧组大鼠肠道菌群F/B比值显著升高,α多样性指数、醋酸盐及丁酸盐代谢菌占比降低,在界、门、纲、目、科、属水平共发现47种具有显著差异的物种信息,β多样性分析显示两组间具有显著的群落结构差异;与低氧组大鼠相比,MLB组和西地那非组大鼠α多样性指数皆呈升高趋势,肠道菌群丰富度和多样性有所恢复,其水平接近常氧组大鼠,且两组之间无显著差异,此外,HPH大鼠在MLB干预后其肠道丁酸盐代谢菌占比增加,乳酸盐代谢菌占比降低,臭杆菌属和梭菌属相对丰度显著增加。结论MLB显著降低HPH大鼠mPAP、RVHI和肺小动脉重塑,抑制组织中低氧相关因子、功能蛋白的活化及RhoA/ROCK信号通路的激活,进而发挥改善HPH作用。MLB通过ROCK2信号通路调控HPASMCs增殖、迁移、凋亡及重塑核心蛋白表达来抑制HPH肺血管重塑。此外,MLB改善HPH致肠道菌群失调的现象可能与菌群保护、有益代谢产物增加及特定菌群的抗炎、降压作用有关。这些结果可能为MLB改善HPH机制研究提供新思路,并为HPH临床诊断和防治提供实验依据。