【摘 要】
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水痘带状疱疹病毒（Varicella zoster virus,VZV）是一类较为常见的病原体,各年龄段人群均具有感染风险。VZV在儿童群体中易引发水痘、丘疹症状,在成年人尤其老年群体中则易诱发带状疱疹、后神经性疼痛等不适症状,严重时也会导致患者死亡。全球约有90%的成年人为VZV携带者,VZV潜伏在人体内具有被激活继而生成带状疱疹的风险,随着人口老龄化高峰时期的到来,带状疱疹给各国造成了巨大医疗
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水痘带状疱疹病毒（Varicella zoster virus,VZV）是一类较为常见的病原体,各年龄段人群均具有感染风险。VZV在儿童群体中易引发水痘、丘疹症状,在成年人尤其老年群体中则易诱发带状疱疹、后神经性疼痛等不适症状,严重时也会导致患者死亡。全球约有90%的成年人为VZV携带者,VZV潜伏在人体内具有被激活继而生成带状疱疹的风险,随着人口老龄化高峰时期的到来,带状疱疹给各国造成了巨大医疗负担。接种疫苗是预防水痘、带状疱疹等疾病的最佳解决办法,但目前可供选择的疫苗较少。世界上首个重组带状疱疹疫苗ShingrixTM的主要组分为VZV的囊膜糖蛋白gE,说明gE是研究带状疱疹疫苗的重要靶点。糖蛋白gE在天然病毒颗粒上是以gE-gI异源二聚体的形式存在,二聚体在病毒入胞、病毒颗粒组装等方面发挥了重要作用,但目前gE和gE-gI的结构信息仍未见报道,而二聚体形式的疫苗候选分子可能更加接近gE天然状态的构象。本研究从免疫原设计、结构研究、免疫原性等方面展开初步探索,评价gE-gI作为水痘和带状疱疹疫苗侯选株的潜力。本研究利用杆状病毒昆虫细胞表达系统获得了 VZV囊膜上的gE、gI单体与gE-gI异源二聚体,通过western blotting、ELISA等实验证实了 gE-gI异源二聚体与对应的特异性鼠单抗具有强亲和力,此外HPLC/AUC图谱也证实其均一性及生物活性良好。本研究使用gE-gI进行晶体培养时,成功筛选到6组条件,最终X-ray衍射最高分辨率为7 A。同时制备了 gE-gI:1B11三元复合物并运用低温冷冻电镜对其颗粒形态、2D分类、三维结构重塑进行初步探索,最终低温结构分辨率为8.7A。同时,本研究在BALB/c小鼠上对gE、gI、gE-gI蛋白展开了免疫评价:中和抗体检测结果显示gE-gI在1.18μg剂量条件时,其刺激生成的中和抗体比gE、gI单体高出4.00-11.2倍,表明gE-gI所暴露的抗原表位能刺激宿主生成更加有效的中和抗体。细胞因子检测结果表明gE-gI在1.18μg剂量条件配合使用铝佐剂刺激机体产生的IL-2与IFN-γ均高于gI与gE,可诱导机体产生更强的细胞免疫应答。综上,本研究利用BEVs表达纯化获得gE-gI二聚体蛋白并进行理化性质鉴定,通过晶体培养和低温电镜的方法对gE-gI的结构解析展开了初步探索,同时在小鼠动物实验中验证gE-gI作为免疫原在诱导中和抗体和细胞免疫方面具有一定潜力。本研究为后续gE-gI的结构解析奠定了基础,为新型重组带状疱疹疫苗设计提供参考。
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