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背景IgA肾病(IgA nephropathy,IgAN)是一组常表现为血尿及蛋白尿的免疫相关疾病,其发病机制涉及了免疫球蛋白A(IgA)的异常半乳糖化,其暴露的GalNc作为抗原与自身免疫球蛋白G(IgG)抗体或IgA抗体结合形成免疫复合物沉积于肾小球系膜,引起一系列的炎症反应,造成肾脏损伤,是导致终末期肾脏病(end-stage renal disease,ESRD)的常见的原发性肾小球疾病。而同作为人体最主要的三种抗体之一的免疫球蛋白M(IgM),虽然目前并没有研究证明它参与IgA肾病发病过程及疾病进展的确切作用,但作为人体最先出现的天然抗体,已被证明其在自身免疫性疾病、动脉粥样硬化性心血管病及血液透析中的保护性作用。本研究的目的在于分析不同IgM水平下IgA肾病患者的临床及病理特点,探讨IgM参与IgA肾病疾病进展,在IgA肾病预后中所起的作用。目的分析不同IgM水平下,IgAN的临床资料及病理特征的特点,以及影响IgAN进展至终末期肾病的危险因素。探讨IgM在IgAN预后中的意义。方法采取回顾性分析的方法,选取2014年12月30日-2018年12月30日间于郑州大学第一附属医院诊断为原发性IgAN的252例患者,纳入标准:(1)由专业的肾脏病理室的医师评估其肾脏活检标本被诊断为原发性IgA肾病;(2)肾脏穿刺活检时的估算肾小球滤过率(eGFR)>15ml·min-1·(1.732)-1;(3)肾脏病理光镜检查至少有5mm皮质和8个肾小球。排除标准:(1)同时患有其他病理类型的肾小球疾病或者患有全身性疾病(如:过敏性紫癜、糖尿病肾病、乙肝肝硬化、严重感染等);(2)临床或者病理资料缺失较多;(3)各种原因引起的继发性IgA肾病;(4)随访时间小于3月。收集其临床资料,包括:年龄,性别,血压,血红蛋白,血肌酐,血尿素氮,血尿酸,胱抑素C,eGFR,血白蛋白,胆固醇,三酰甘油,D二聚体,24h尿蛋白定量,尿红细胞计数,血白细胞计数,血红细胞计数,血小板计数,中性粒细胞计数,淋巴细胞计数,单核细胞计数,嗜酸性粒细胞计数,电解质(钾、钠、氯、钙、镁、磷),二氧化碳,CD3阳性T淋巴细胞计数、CD4阳性T淋巴细胞计数、CD8阳性T淋巴细胞计数、Th/Ts、血清C3、血清C4、血清免疫球蛋白A、血清免疫球蛋白G、血清免疫球蛋白M。病理活检资料包括:系膜细胞增生(M),内皮细胞增生(E),节段性硬化或黏连(S),肾小管萎缩或间质纤维化(T),新月体病变(C),并根据2017年IgAN肾病病理牛津分型标准分型。根据肾脏穿刺活检时血清IgM水平的中位数(M=1.015)分为两组:(1)低IgM水平组(<1.015g/l);(2)高IgM水平组(≥1.015g/l)。并比较两组间的临床及病理资料的差异。采用单因素Cox 比例风险模型分析影响IgAN预后的危险因素。用逐步校正混杂因素的方法和多因素Cox比例风险模型分析影响IgAN预后的独立危险因素,采用Kaplan-Meier方法绘制生存曲线,并进行log-rank检验。结果(1)两组间一般资料、实验室血常规及生化指标的比较:纳入本研究的252例原发性IgAN患者中,女性占117例(46.4%),平均年龄(38.91±13.1)岁。低IgM水平组患者的年龄、男性比例、血尿素氮、血尿酸、24h尿蛋白定量、收缩压(Systemic Blood Pressure,SBP)均高于高IgM水平组,尿红细胞计数低于高IgM水平组,差异均有统计学意义(P<0.05),血肌酐有高于高IgM水平组的趋势(P=0.05),eGFR有低于高IgM水平组的趋势(P=0.06)。(2)两组间炎症及免疫学指标、药物使用的比较:低IgM水平组患者的采用激素/免疫抑制剂治疗方法的比率高于高IgM水平组,血清免疫球蛋白G、C3值低于高IgM水平组,差异均有统计学意义(P<0.05)(3)两组间病理资料的比较:低IgM水平组患者的肾小管萎缩/肾间质纤维化>25%的发生率高于高IgM水平组。(4)血清IgM与牛津分型、临床指标的spearman相关性分析:血清IgM与牛津分型T、肌酐、SBP呈负相关,即血清IgM水平高,肌酐、SBP及T1/2发生率越低。血清IgM与C3呈正相关,即血清IgM水平越高,血清C3水平越高。(5)单因素及多因素COX 比例风险模型分析:在血IgM作为连续型自变量的单因素COX 比例风险模型中显示,低血清IgM水平与IgAN患者的不良预后有关[HR=0.562,95%CI(0.331,0.955),P=0.033];多因素 COX 比例风险模型分析中显示血清IgM水平降低是IgAN患者不良预后的独立危险因素(HR=0.481,95%CI 0.242～0.955,P=0.037)。在血IgM作为分组型自变量(赋值:低血清IgM=1 高血清IgM=0)的单因素COX 比例风险模型中,同样显示低血清IgM水平是IgA肾病患者进展至ESRD的危险因素[HR=2.365,95%CI(1.226,4.564),P=0.010]。多因素COX 比例风险模型校正后显示低血清IgM水平是IgA肾病患者进展至ESRD的独立危险因素[HR=2.946,95%CI(1.283,6.768),P=0.011]。(6)本研究自肾脏活检日期起,中位随访时间12(7,19)个月,43例(17%)患者发生终点事件,其中40例(93%)患者进展至ESRD,3例(7%)患者血肌酐翻倍。低IgM水平组的IgAN患者发生终点事件30例(24%),高于高IgM水平组患者的13例(10%)[(x2=8.104,P=0.004)];对比高IgM水平组及低IgM水平组的生存曲线分析显示:低IgM水平组的IgAN患者肾脏累积生存率低于高IgM 水平患者(x2=7.123,P=0.008)。结论IgAN患者,肾活检时血IgM水平越低,其临床及肾脏间质病理表现相对较严重,肾脏累积生存率较低,低IgM水平是IgAN进展至终末期肾脏病(ESRD)的独立危险因素。