前列腺癌的雄激素非依赖性进展是目前制约晚期前列腺癌疗效的主要原因。发展新的抗癌药物是中晚期前列腺癌治疗的迫切要求。 组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI)是一种新型的抗肿瘤药物,其通过对核心组蛋白的乙酰化修饰改变基因转录。前期临床实验证实HDACI对多种肿瘤包括白血病、实体肿瘤都有显著的抑制效应,新近研究显示其对前列腺癌也有一定疗效,但是其作用机理并不明确。研究目的:探讨环肽类组蛋白去乙酰化酶抑制剂FK228对前列腺癌LNCaP细胞的抑制作用机理。方法:四甲基偶氮唑蓝(MTT)检测药物对肿瘤细胞增殖的影响;Hoechst 33342染色观察细胞凋亡的形态学变化;Western blot分析药物对细胞通路信号蛋白及细胞周期相关蛋白的表达;反转录PCR检测雄激素受体转录水平的变化及其反式激活能力改变;免疫共沉淀检测热休克蛋白90与雄激素受体之间的作用及热休克蛋白90的乙酰化程度。结果:1.FK228在较低浓度即能有效抑制LNCaP细胞增殖,使细胞周期停滞于G2/M期,并诱导细胞凋亡;2.药物处理后多个细胞信号通路的关键蛋白如雄激素受体(AR)、HER2、Raf-1、Akt、CDK4等被清除;3.转录抑制和泛素-蛋白酶体途径介导的蛋白降解共同参与了AR的清除;4.FK228对细胞内的分子伴侣HSP90进行乙酰化修饰,破坏了其对AR等底物蛋白的结合能力,从而使底物被细胞内的蛋白酶体降解。结论:FK228能够通过对LNCaP细胞内分子伴侣HSP90的乙酰化修饰,破坏其对底物蛋白的结合保护作用,因此能够同时阻断对肿瘤细胞生长具有重要作用的多条细胞信号通路,从而对前列腺癌LNCaP细胞发挥多靶向抑制作用。