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糖原贮积病Ⅰ型(GSDⅠ)是一种糖代谢障碍性疾病，根据基因缺陷不同，分为GSDⅠa、Ⅰb型。大数患者婴幼儿起病，表现为低血糖、肝大、生长发育迟滞等。以生玉米淀粉为主的饮食治疗显著降低了病死率，目前诊治重难点在于防治远期并发症。多数患儿起病即有高脂血症、高尿酸血症，年长儿可出现肾脏病等，均为脑血管病危险因素。既往有GSDⅠ患者出现脑血管病的病例报道(共7例)，但GSDⅠ患者脑血管病的风险及机制不明，指南对GSDⅠ患者脑血管病的诊治策略无相关推荐。
目的:了解GSDⅠ患者脑血管病的患病情况，总结GSDⅠ患者脑血管病的临床特征，分析代谢、基因因素与GSDⅠ患者脑血管病的关系。
方法:2014年9月至2019年1月期间，在北京协和医院儿科，前瞻性入选符合条件的GSDⅠ患者。1.入选标准:临床表现、生化异常及基因分析符合GSDⅠ诊断标准;有较完整的病历资料;可配合检查，无禁忌。2.研究流程:(1)患者和/或法定监护人签署知情同意书;(2)收集临床资料:人口学信息、GSDⅠ相关信息，神经系统表现及体征，体格及血压。(3)实验室检查:血液检查包括空腹血糖、尿酸、血脂，尿液检查，腹部影像、超声心动图等。(4)脑血管检查:包括经颅多普勒超声(TCD)和/或高分辨磁共振血管成像检查，TCD作为脑血管病筛查工具，磁共振血管成像(MRA)作为诊断工具。(5)留取外周静脉血并提取DNA，进行靶向下一代基因测序或全外显子组捕获及测序。3.评价内容及标准:(1)GSDⅠ相关指标及并发症:包括初次就诊及行脑血管检查时情况，体格发育、血压，空腹血糖、尿酸、血脂、总胆固醇累积量，尿蛋白增高、肝腺瘤、心脏异常、严重高脂血症的患病情况，规律饮食治疗后代谢指标达标情况。(2)脑血管病的判定标准:MRA显示颈内动脉颅内段、大脑中动脉、大脑前动脉、大脑后动脉、椎动脉、基底动脉不规则、狭窄、闭塞、串珠样、假性动脉瘤或夹层帽、迂曲、扩张。(3)高分辨磁共振血管成像评价管壁结构:正常，环形增厚，偏心斑块。(4)基因分析:与患者脑血管病相关的基因突变须符合:位于相关基因的蛋白编码区，导致非同义突变，等位基因最小频率在人群数据库＜0.5％，功能预测可能致病，患者的临床表型与疾病相符。4.统计分析:使用Epidata3.1录入数据，使用IBMSPSSStatistics23统计分析。将完成MRA的GSDⅠ患者分为病例组(有脑血管病)与对照组(无脑血管病)，应用t检验、卡方检验、Fisher精确检验、非参数检验及混合模型，对比两组GSDⅠ指标的差异。P＜0.05有统计学意义。
结果:
(1)一般资料:研究期间，符合入选条件的GSDⅠ患者175例，女性77例(44.00％)，末次随诊平均年龄(13.8±8.3)岁，GSDⅠa型140例(80.00％)，有神经系统症状者17例(9.7％)，包括缺血型卒中1例、短暂性脑缺血发作1例，其他非特异症状包括头痛、头晕、记忆力差等。完成TCD88例，结果异常14例，进一步行MRA者10例，其中明确脑血管病者5例。完成MRA34例，未行TCD而直接行MRA者10例，其中明确脑血管病者1例。因此，经MRA明确脑血管病的GSDⅠ患者共6例(3.4％)。
(2)GSDⅠ患者脑血管病的临床特征:6例有脑血管病的GSDⅠ患者来自6个家系，女性4例，GSDⅠa、Ⅰb型各3例，神经系统症状起病年龄中位数(9.2±4.2)岁，2例早于GSDⅠ诊断，脑血管病诊断年龄中位数(12.6±6.7)岁。神经系统首发表现包括缺血性卒中1例、短暂性脑缺血发作1例、头痛或头晕4例。MRA显示的血管病变包括2种类型:烟雾病样血管病变及单侧大脑中动脉狭窄，各3例。烟雾病样血管病变患者神经系统起病年龄更小(范围，5.0-9.3岁vs.9.0-11.0岁)，临床症状更重(有血管事件vs.无血管事件)。6例患者脑血管病诊断后随访时间中位数(2.0±1.7)年。所有患者均予以饮食治疗为基础的原发病治疗。对于烟雾病样血管病患者，2例曾短期予阿司匹林，3例临床症状加重，包括新发短暂性脑缺血发作1例，头痛加重1例，3例均行一侧或双侧间接颅内外血管搭桥术，术后临床症状好转。对于单侧大脑中动脉狭窄患者，3例临床症状无变化，无针对性治疗。3例患者复查MRA，间隔时间范围(1.1-5.0)年，均显示血管狭窄较前加重。5例患者完成高分辨磁共振血管成像，包括呈烟雾病样血管病变者2例，呈单侧大脑中动脉狭窄者3例。均表现为受累侧大脑中动脉管壁塌陷，未见明显管壁增厚或斑块。
(3)GSDⅠ相关指标与脑血管病的相关分析:行MRA者34例，女性13例(1 5.9％)，行MRA检查时年龄中位数(14.8±6.0)岁，GSDⅠa型30例(88.24％)，有神经系统表现者12例(35.29％)。根据MRA表现，分为病例组(有脑血管病，n=6)及对照组(无脑血管病，n=28)。病例组GSDⅠb型的患者3例(50.00％)，比对照组更多(50.00％vs11.76％，OR7.5，95％CI2.229-25.239，P=0.012)。GSDⅠ指标及并发症方面，病例组初次就诊时空腹血糖、血脂、尿酸等生化指标，尿蛋白增高、肝腺瘤、严重高脂血症等患病率与对照组无显著差异。行MRA检查时，病例组各生化指标平均值、代谢指标控制达标及并发症患病情况与对照组无显著差异。调整年龄、性别的混合模型显示病例组与对照组初次就诊至行MRA期间的空腹血糖、尿酸、总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇均无显著差异。
(4)脑血管病相关基因分析:有脑血管病的患者中，完成靶向下一代基因测序2例、全外显子组测序2例。在20个与烟雾病/综合征或儿童卒中相关的基因中，发现8个罕见非同义变异，均为杂合状态，其中1个剪切突变和3个错义突变位于RNF213基因，其余4个分别位于PCNT,SMARCAL1，ABCC6及MTHFR基因。明确脑血管病6例。
结论:GSDⅠ患者合并脑血管病发生率可能被低估，脑血管病变呈烟雾病样或单侧大脑中动脉狭窄，可持续进展，患者可能有较高的儿童/青年卒中风险。儿科、神经科医师应注意早期识别。GSDⅠ患者发生颅内动脉病变机制尚未明确，可能为非动脉粥样硬化所致。罕见RNF213基因突变与GSDⅠ患者脑血管病关系不明，待进一步研究。
目的:了解GSDⅠ患者脑血管病的患病情况，总结GSDⅠ患者脑血管病的临床特征，分析代谢、基因因素与GSDⅠ患者脑血管病的关系。
方法:2014年9月至2019年1月期间，在北京协和医院儿科，前瞻性入选符合条件的GSDⅠ患者。1.入选标准:临床表现、生化异常及基因分析符合GSDⅠ诊断标准;有较完整的病历资料;可配合检查，无禁忌。2.研究流程:(1)患者和/或法定监护人签署知情同意书;(2)收集临床资料:人口学信息、GSDⅠ相关信息，神经系统表现及体征，体格及血压。(3)实验室检查:血液检查包括空腹血糖、尿酸、血脂，尿液检查，腹部影像、超声心动图等。(4)脑血管检查:包括经颅多普勒超声(TCD)和/或高分辨磁共振血管成像检查，TCD作为脑血管病筛查工具，磁共振血管成像(MRA)作为诊断工具。(5)留取外周静脉血并提取DNA，进行靶向下一代基因测序或全外显子组捕获及测序。3.评价内容及标准:(1)GSDⅠ相关指标及并发症:包括初次就诊及行脑血管检查时情况，体格发育、血压，空腹血糖、尿酸、血脂、总胆固醇累积量，尿蛋白增高、肝腺瘤、心脏异常、严重高脂血症的患病情况，规律饮食治疗后代谢指标达标情况。(2)脑血管病的判定标准:MRA显示颈内动脉颅内段、大脑中动脉、大脑前动脉、大脑后动脉、椎动脉、基底动脉不规则、狭窄、闭塞、串珠样、假性动脉瘤或夹层帽、迂曲、扩张。(3)高分辨磁共振血管成像评价管壁结构:正常，环形增厚，偏心斑块。(4)基因分析:与患者脑血管病相关的基因突变须符合:位于相关基因的蛋白编码区，导致非同义突变，等位基因最小频率在人群数据库＜0.5％，功能预测可能致病，患者的临床表型与疾病相符。4.统计分析:使用Epidata3.1录入数据，使用IBMSPSSStatistics23统计分析。将完成MRA的GSDⅠ患者分为病例组(有脑血管病)与对照组(无脑血管病)，应用t检验、卡方检验、Fisher精确检验、非参数检验及混合模型，对比两组GSDⅠ指标的差异。P＜0.05有统计学意义。
结果:
(1)一般资料:研究期间，符合入选条件的GSDⅠ患者175例，女性77例(44.00％)，末次随诊平均年龄(13.8±8.3)岁，GSDⅠa型140例(80.00％)，有神经系统症状者17例(9.7％)，包括缺血型卒中1例、短暂性脑缺血发作1例，其他非特异症状包括头痛、头晕、记忆力差等。完成TCD88例，结果异常14例，进一步行MRA者10例，其中明确脑血管病者5例。完成MRA34例，未行TCD而直接行MRA者10例，其中明确脑血管病者1例。因此，经MRA明确脑血管病的GSDⅠ患者共6例(3.4％)。
(2)GSDⅠ患者脑血管病的临床特征:6例有脑血管病的GSDⅠ患者来自6个家系，女性4例，GSDⅠa、Ⅰb型各3例，神经系统症状起病年龄中位数(9.2±4.2)岁，2例早于GSDⅠ诊断，脑血管病诊断年龄中位数(12.6±6.7)岁。神经系统首发表现包括缺血性卒中1例、短暂性脑缺血发作1例、头痛或头晕4例。MRA显示的血管病变包括2种类型:烟雾病样血管病变及单侧大脑中动脉狭窄，各3例。烟雾病样血管病变患者神经系统起病年龄更小(范围，5.0-9.3岁vs.9.0-11.0岁)，临床症状更重(有血管事件vs.无血管事件)。6例患者脑血管病诊断后随访时间中位数(2.0±1.7)年。所有患者均予以饮食治疗为基础的原发病治疗。对于烟雾病样血管病患者，2例曾短期予阿司匹林，3例临床症状加重，包括新发短暂性脑缺血发作1例，头痛加重1例，3例均行一侧或双侧间接颅内外血管搭桥术，术后临床症状好转。对于单侧大脑中动脉狭窄患者，3例临床症状无变化，无针对性治疗。3例患者复查MRA，间隔时间范围(1.1-5.0)年，均显示血管狭窄较前加重。5例患者完成高分辨磁共振血管成像，包括呈烟雾病样血管病变者2例，呈单侧大脑中动脉狭窄者3例。均表现为受累侧大脑中动脉管壁塌陷，未见明显管壁增厚或斑块。
(3)GSDⅠ相关指标与脑血管病的相关分析:行MRA者34例，女性13例(1 5.9％)，行MRA检查时年龄中位数(14.8±6.0)岁，GSDⅠa型30例(88.24％)，有神经系统表现者12例(35.29％)。根据MRA表现，分为病例组(有脑血管病，n=6)及对照组(无脑血管病，n=28)。病例组GSDⅠb型的患者3例(50.00％)，比对照组更多(50.00％vs11.76％，OR7.5，95％CI2.229-25.239，P=0.012)。GSDⅠ指标及并发症方面，病例组初次就诊时空腹血糖、血脂、尿酸等生化指标，尿蛋白增高、肝腺瘤、严重高脂血症等患病率与对照组无显著差异。行MRA检查时，病例组各生化指标平均值、代谢指标控制达标及并发症患病情况与对照组无显著差异。调整年龄、性别的混合模型显示病例组与对照组初次就诊至行MRA期间的空腹血糖、尿酸、总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇均无显著差异。
(4)脑血管病相关基因分析:有脑血管病的患者中，完成靶向下一代基因测序2例、全外显子组测序2例。在20个与烟雾病/综合征或儿童卒中相关的基因中，发现8个罕见非同义变异，均为杂合状态，其中1个剪切突变和3个错义突变位于RNF213基因，其余4个分别位于PCNT,SMARCAL1，ABCC6及MTHFR基因。明确脑血管病6例。
结论:GSDⅠ患者合并脑血管病发生率可能被低估，脑血管病变呈烟雾病样或单侧大脑中动脉狭窄，可持续进展，患者可能有较高的儿童/青年卒中风险。儿科、神经科医师应注意早期识别。GSDⅠ患者发生颅内动脉病变机制尚未明确，可能为非动脉粥样硬化所致。罕见RNF213基因突变与GSDⅠ患者脑血管病关系不明，待进一步研究。