【摘 要】
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基于基因组学数据识别与疾病发生、发展有关的标志物,对于疾病诊断、治疗和预防有着重要的意义。受采集成本、测序水平多方面因素影响,基因组学数据呈现出样本量小、特征维度高的特点,传统特征选择方法在基因组学数据上的应用关注了特征的分类性能,忽视了选择结果的生物可解释性。目前在处理以下具体问题时存在不足:(1)在基因组学数据上开展癌症诊断标志物筛选时,用传统方法很容易找出分类性能良好的特征集,但由于未结合生
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基于基因组学数据识别与疾病发生、发展有关的标志物,对于疾病诊断、治疗和预防有着重要的意义。受采集成本、测序水平多方面因素影响,基因组学数据呈现出样本量小、特征维度高的特点,传统特征选择方法在基因组学数据上的应用关注了特征的分类性能,忽视了选择结果的生物可解释性。目前在处理以下具体问题时存在不足:(1)在基因组学数据上开展癌症诊断标志物筛选时,用传统方法很容易找出分类性能良好的特征集,但由于未结合生物学先验知识,这些方法得到的特征集在功能富集分析时结果不显著,导致后续生物学研究价值不大;(2)在基因组学数据上开展癌症预后标志物筛选时,目前应用的方法没有考虑肿瘤的异质性问题,也没有充分利用实际基因网络的调控方向和调控权重,使得结果缺乏在不同癌症类型上的特异性,且不具备显著的生存风险差异,无可参考的临床价值;(3)在肠道微生物宏基因组数据上开展2型糖尿病标志物筛选时,由于高维度引发的特征共线性问题明显,加之可参考的相关知识不完整,使得特征选择结果的生物可解释性存疑。针对目前在癌症诊断、癌症预后和2型糖尿病关联宏基因标志物筛选方面存在的上述问题,本文展开了如下的研究工作。针对目前传统特征选择方法在癌症诊断标志物筛选时,难以获得有价值的生物学发现问题,结合基因功能交互(Functional Interactions,FIs)网络和无限潜藏特征选择方法(Infinite Latent Feature Selection,ILFS),提出了一种基于基因网络的癌症诊断特征选择方法NCILFS(Network-Constraint ILFS)。该方法通过在无限潜藏特征选择中引入基因网络来提升方法在生物可解释方面的能力,在评价单个基因节点重要性时,能够考虑网络通路上所有节点的影响,综合了特征选择方法和生物学先验知识的优势。在五个癌症数据集上进行诊断标志物筛选的实验表明,NCILFS方法在其中四个数据集上的预测性能最好,在所有五个癌症数据集上选中致癌基因数目的显著水平最高,基因本体富集分析(Gene Ontology,GO)和基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis,GSEA)也显示了方法可以获得生物可解释性上最为显著的基因集。针对目前在癌症预后标志物筛选时,现有的方法未很好考虑样本的异质性问题,且没有充分利用基因网络的调控方向和调控权重,提出了一种基于聚类加权网络的特征选择算法用于癌症预后标志物筛选。该方法结合两种衡量指标来进行图的加权,并通过聚类来减少癌症样本异质性对特征选择结果的影响。在五个癌症数据集的预后标志物筛选的实验表明,基于聚类加权网络特征选择方法在多数情形下预测性能更好,KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes)通路富集分析和KM(KaplanMeier)生存分析的结果也表明,基于聚类加权网络特征选择方法能获得生物可解释性更好的基因集。针对目前宏基因组学数据因为高维导致的共线性使得在分析上十分困难,加之可参考的相关知识有限,提出了一种基于数据共线性概率分布的迭代确信独立特征选择(Iterative Sure Independence Screening,ISIS)。为了在宏基因组表达数据中找出最有区分性的关联基因,提出基于真实样本数据特征之间的共线性概率分布进行特征选择。迭代确信独立特征选择通过迭代的筛选技巧和近似无偏的正则化过程来尽量避免共线性所带来的影响。将该方法用于中国人和欧洲人的肠道微生物宏基因组进行2型糖尿病标志物筛选,从中国人数据集选出了有代表性的48个肠道微生物基因,欧洲人数据集选出了有代表性的24个肠道微生物基因。实验结果表明,选出的基因在中国人数据集上获得最高预测精度AUC(Area under curve)为0.97,在欧洲人数据集上获得的最高预测精度AUC为0.99。从特征选择结果的生物学注释可以看到该方法选出的微生物标志物和2型糖尿病之间存在明显关联。并且,实验结果从侧面证实了欧洲人和中国人肠道微生物存在差异。
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