高脂血症(Hyperlipidemia,HLP)已成为威胁人类生命健康的主要危险因素之一,其发病率逐年升高。中药茯苓(Poria cocos,PC)是传统的利水渗湿类中药,具有利水渗湿、健脾、宁心等功效。茯苓皮(Surface layer of Poria cocos,SLPC)为茯苓的外皮,其性味与茯苓相同,但更擅长利水消肿。研究表明茯苓、茯苓皮具有抗高脂血症的作用,然而其作用机制尚不明确。代谢组学作为新兴的系统生物学技术之一,主要应用于新的生物标志物的发现、疾病的诊断与预后、药物的活性与毒性评价等。脂质组学是代谢组学的重要分支,主要用于阐明紊乱的脂质代谢与疾病的发生及药物作用机制的关系。目前,代谢组学及脂质组学已广泛应用于高脂血症的研究。目的:采用超高效液相色谱-高清质谱联用(UPLC-HDMS)的代谢组学方法,研究茯苓和茯苓皮干预高脂血症的内源性代谢产物和代谢途径,阐明茯苓和茯苓皮对高脂血症的干预作用及其生物化学作用机制,并为茯苓和茯苓皮对高脂血症的预防及治疗提供一定的参考依据。方法:将24只体重为200-220g的雄性Sprague-Dawley大鼠,随机分成对照组、模型组及茯苓干预组,每组8只。对照组喂食普通饲料,模型组和茯苓干预组喂食连续6周的高脂饲料。随后茯苓干预组灌胃剂量为250mg/kg/d茯苓乙醇提取物,对照组和模型组连续灌胃6周等量水。给药实验结束后,采集大鼠血样,用于血清生化指标及血浆脂质组学研究。同法进行茯苓干预高脂血症的尿液代谢组学研究及茯苓皮干预高脂血症的血浆脂质组学研究。结果:1.茯苓干预高脂血症大鼠血浆脂质组学研究结果:高脂血症模型组大鼠血浆中总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平明显升高,茯苓干预改善了血脂紊乱。基于对照组、模型组及茯苓干预组大鼠血浆脂质组学研究鉴定22个差异脂质代谢产物,最终筛选14个脂质代谢物:棕榈酸、十六碳烯酸、己酰基肉碱、二十四碳六烯酸、Cervonoyl ethanolamide、3-羟基十四酸、5,6-二羟基二十碳三烯酸、胆固醇酯(18:2)、羟基睾酮、19-羟孕酮、胆酸、Tyromycic acid、Lyso PC(16:0)和1-磷酸鞘氨醇作为茯苓干预高脂血症的血浆脂质生物标志物。这些脂质生物标志物涉及鞘脂代谢、甘油磷脂代谢、初级胆汁酸生物合成、糖基磷脂酰肌醇锚生物合成、线粒体脂肪酸延长、脂肪酸代谢、脂肪酸生物合成、不饱和脂肪酸生物合成、花生四烯酸代谢、类固醇生物合成以及类固醇激素的合成11条代谢途径。2.茯苓干预高脂血症大鼠尿液代谢组学研究结果:UPLC-HDMS代谢组学研究显示高脂血症模型组大鼠尿液中18个代谢物的水平发生了显著改变,鉴定精氨酸、氨基己二酸和柠檬酸为茯苓干预高脂血症的尿液生物标志物。高脂血症主要导致氨基酸代谢、三羧酸循环、脂肪酸代谢和核酸代谢紊乱,而茯苓乙醇提取物干预能够改善血脂紊乱和这些代谢途径的异常。3.茯苓皮干预高脂血症大鼠血浆脂质组学研究结果:高脂血症模型组大鼠血浆中总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平明显升高,茯苓皮干预改善了血脂紊乱。棕榈酸、植物鞘氨醇、十二酸、L-棕榈酰肉碱、油酰基肉碱和亚麻酰基肉碱可作为茯苓皮干预高脂血症的血浆脂质生物标志物。这些生物标志物与脂肪酸代谢、脂肪酸生物合成、鞘脂代谢、线粒体脂肪酸延长和不饱和脂肪酸生物合成有关。结论:我们的研究证明茯苓和茯苓皮干预改善高脂饲料诱导的高脂血症大鼠中血脂紊乱和代谢产物的异常。高脂血症的发病机制主要与脂肪酸代谢、鞘脂代谢、线粒体脂肪酸延长、氨基酸代谢、三羧酸循环等代谢途径的紊乱有关。茯苓、茯苓皮乙醇提取物可明显改善这些代谢途径的异常,从而发挥干预高脂血症的效果。