【摘 要】
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目的:肝脏缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury,IRI）是肝移植术后移植物功能障碍、原发性移植肝功能障碍的主要原因之一。烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nicotinamide phosphoribosyl transferase,NAMPT）是维持细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+）水平所必需的,是NA
【基金项目】
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重庆市自然科学基金（cstc2019jcyj-zdxm X0027）；
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目的:肝脏缺血再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury,IRI）是肝移植术后移植物功能障碍、原发性移植肝功能障碍的主要原因之一。烟酰胺磷酸核糖转移酶（Nicotinamide phosphoribosyl transferase,NAMPT）是维持细胞内烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+）水平所必需的,是NAD+补救合成途径中的限速酶。NAMPT在炎症过程中明显上调,但NAMPT在肝脏缺血再灌注损伤中的作用尚不明确,我们旨在探究NAMPT在肝脏IRI中的作用。方法:我们研究了小鼠肝脏IRI模型中NAMPT的表达情况,通过使用NAMPT酶的抑制剂,观察分析肝组织和血清以评估肝损伤和炎症。为了研究其机制,Kupffer细胞和RAW264.7细胞经过缺氧复氧处理以模拟缺血再灌注损伤。在缺氧复氧处理时给予或不给予NAMPT抑制剂处理,通过western印迹、流式细胞术和ELISA评估Kupffer细胞和RAW 264.7细胞的炎症反应及极化情况。结果:组织荧光显示小鼠IRI可以增加NAMPT的表达量（sham vs IRI43.56±4.417 vs 74.73±7.585,P＜0.05）,WB检测肝细胞和Kupffer细胞的NAMPT表达情况,发现NAMPT在肝细胞（sham vs IRI 1.116±0.116 vs 2.639±0.2464,P＜0.05）和Kupffer（sham vs IRI1.290±0.2897 vs 4.220±0.4763,P＜0.05）均表达上调。NAMPT在巨噬细胞缺氧复氧处理中表达上调,NAMPT抑制剂FK866改善了小鼠的肝脏IRI并抑制了炎症。FK866能有效抑制NAMPT活性,表现为肝脏NAD+（IRI+FK866 vs IRI 0.1367±0.005860 vs 0.1925±0.006562,P＜0.01）和细胞内NAD+减少（H3R6+FK866 vs H3R6 0.3030±0.01008 vs0.5482±0.03384,P＜0.01）,导致NAD+依赖性酶聚ADP核糖聚合酶1（Poly ADP-ribose polymerase 1,PARP1）的丰度和活性降低。FK866处理缺氧复氧的巨噬细胞可以降低CD86、i NOS、TNF-α和白细胞介素（IL）-1β的表达,但对CD163、ARG-1没有影响。我们发现抑制NAMPT主要是通过NAD+/PARP1途径降低炎症反应的。结论:NAMPT在肝脏缺血再灌注损伤中表达上调,参与肝脏炎症反应。抑制NAMPT可能通过降低PARP1活性来抑制免疫反应并抑制肝脏IRI中巨噬细胞的炎症。我们认为,阻断NAMPT的活性是减轻肝脏IRI的一种方法,值得进一步研究。
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