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研究背景邻苯二甲酸酯（phthalic acid esters,PAEs）是内分泌干扰物（Endocrine disrupting chemicals,EDCs）,通常被作为增塑剂广泛应用于儿童玩具、医疗器械、化妆品等产品中。邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯[di-（2-ethylhexyl）phthalate,DEHP]是环境中PAEs代表物之一,其含量最高。DEHP具有拟雌激素和抗雄激素作用,还可干扰甲状腺激素（Thyroid hormones,THs）的内稳态。孕期母体经胎盘转运THs是胎鼠的主要来源途径。课题组前期研究发现DEHP干扰雄性胎鼠胎盘THs的转运体以及其受体,影响雄性胎鼠大脑皮层中神经元迁移和增殖。但是,目前为止关于DEHP能否造成雌性胎鼠神经发育毒性的研究较少,猜测DEHP对雌性胎鼠神经发育影响可能与雄性胎鼠一致,即通过影响胎盘THs的转运和合成造成雌性胎鼠的神经发育毒性。研究目的观察孕期暴露DEHP对雌性胎鼠神经元生长的影响,探讨其对胎盘THs的合成和转运的调控机制。研究方法将计划受孕ICR小鼠,随机分为对照组（Tween 80和1%玉米油的乳浊液）、10 mg/kg、50 mg/kg和200 mg/kg DEHP处理组(200 mg/kg/d低于小鼠经口LD50的1%),在孕第9.5天（gestation day 9.5,GD9.5）至GD15.5期间按照孕鼠体重的1%的容量经口灌胃染毒（每组10只）,每日1次。在染毒期间,每日早晨记录各组孕鼠体重、食物和水消耗量,并观察实验动物的皮毛、活动等一般状况。在GD15.5,每组分别随机选取7只孕鼠后用水合氯醛麻醉（0.04 mL/g）剖杀,采用化学发光法检测血清与羊水中甲状腺激素（FT3、FT4、T3、T4）水平。采用蛋白免疫印迹法检测雌性胎鼠胎盘中甲状腺激素受体α1（thyroid hormone receptor alpha1,TRα1）、甲状腺激素受体β1（thyroid hormone receptor beta 1,TRβ1）、单羧酸转运体8（monocarboxylate transporter 8,MCT8）、有机阴离子转运多肽1C1（organic anion transporting polypeptide 1C1,OATP1C1）、II型脱碘酶（deiodinase II,DIO2）和III型脱碘酶（deiodinase III,DIO3）的蛋白水平。在GD18剖杀每组剩余三只孕鼠,取雌性胎鼠胎脑,采用免疫荧光组织化学方法检测雌性胎鼠大脑皮层中BDNF的荧光信号。采用蛋白免疫印迹法检测胎脑中生长相关蛋白-43（growth-associated protein 43,Gap-43）和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）蛋白水平,观察大脑神经元生长情况。结果（1）各剂量组孕鼠的每日饮水量、食物消耗量以及体重的增长情况无差异。在GD15.5,各组胎鼠的体重、大脑重以及脑体比无差异。各剂量组孕鼠循环中THs水平无变化。在50 mg/kg和200 mg/kg的DEHP剂量组中羊水FT3水平明显下调（与对照组相比,P<0.05）。（2）50 mg/kg和200 mg/kg的DEHP组中雌性胎鼠胎脑Gap-43和BDNF的蛋白水平下降（与对照组相比,皆P<0.05）。大脑皮层中BDNF的荧光信号下降。（3）200 mg/kg DEHP导致雌性胎鼠胎盘MCT8的蛋白水平下降,50 mg/kg和200mg/kg的DEHP组中雌性胎盘OATP1C1的蛋白水平下降（与对照组相比,皆P<0.05）。（4）200 mg/kg的DEHP组中雌性胎盘DIO3的蛋白水平均下降,在所有剂量组中雌性胎盘DIO2的蛋白表达均下降（与对照组相比,皆P<0.05）。（5）各剂量组中雌性胎鼠胎盘TRβ1的蛋白水平无差异,200 mg/kg DEHP组雌性胎鼠胎盘TRα1的蛋白水平下降（与对照组相比,P<0.05）。（6）孕期暴露于DEHP对雌、雄胎鼠结果间差异的比较,发现DIO3在雄性胎鼠胎盘中未发生明显改变,而其在雌性胎鼠胎盘50 mg/kg和200 mg/kg剂量组中均下降（与对照组相比,P<0.05）。结论孕期暴露于200 mg/kg的DEHP未造成母体毒性,也未影响羊水中FT4水平,但降低了羊水中FT3。同时也影响了雌性胎鼠大脑皮层中神经元的生长,这可能是通过降低THs的核受体TRα1以及其转运体MCT8、OATP1C1的蛋白水平。孕期暴露于DEHP可通过干扰胎盘THs的转运进而影响雌性子鼠的神经发育。此外,我们发现相比于雄性,雌性胎鼠胎盘中DIO3在50 mg/kg和200 mg/kg DEHP剂量下较为易感,可能是导致雌性胎鼠神经毒性比较隐秘的原因,为后续研究提供新的思路。