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恩替卡韦(Entecavir)是一种环戊脱氧鸟营酸类似物,被批准用于治疗慢性乙型肝炎(HBV)或者拉米夫定治疗耐受的慢性乙型肝炎。慢性乙型肝炎的治疗药物基本分为两类：干扰素α和核苷(酸)类似物,但是由于干扰素的应答率低且药效不持久,目前核苷(酸)类似物在HBV的治疗中占有重要地位,其中恩替卡韦凭借较高的治愈率和较低的耐药率在临床中占有明显的优势。恩替卡韦属于难溶性药物,普通片剂剂型对药物的溶出有一定的影响,所以本研究将恩替卡韦开发成分散片,使其崩解速度加快,提高了药物的溶出速度和生物利用度。借鉴国内外相关文献及专利报道,摸索处方。根据处方的辅料相容性试验结果,采用正交试验法将各辅料的用量和崩解剂加入方法作为考察因素,筛选出处方中乳糖、微晶纤维素(MCC)、羧甲淀粉钠(CMS-Na)、聚维酮K30(PVPK30)>硬脂酸镁、阿司帕坦、桃味香精和主药恩替卡韦的最佳配比。分别以乳糖110g,微晶纤维素80g,羧甲淀粉钠10g,20%的聚维酮溶液20mL,硬脂酸镁2g,阿司帕坦2g,桃味香精2g,主药0.5g压制1000片恩替卡韦分散片,主药过80目筛。采用高效液相色谱法分别考察本制剂的溶出、含量均匀度、含量、有关物质及对映异构体。恩替卡韦中有三个手性中心,可能存在多个光学异构体,且原料药合成工艺复杂、合成路线较长,可能引入的杂质较多,本研究采用梯度洗脱法对恩替卡韦有关物质进行了详细的方法学研究,对可能存在的中间体及四种已知杂质(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ),酸、碱、氧化、光照、紫外、高温破坏后的降解产物能否与主药分离进行了考察。国内外原料药及制剂标准均未对恩替卡韦的对映异构体(杂质A)进行检查,本研究采用手性色谱法,建立方法学,严格控制制剂中杂质A的含量。经检查本实验室研制的分散片比施贵宝公司的恩替卡韦片溶出速度更快,5分钟即溶出90%以上,含量均匀度良好,A+1.8OS<5,含量>98%,有关物质均能与主药分离,总杂含量为0.12%-0.20%,对映异构体未检出。本研究制得的恩替卡韦分散片,处方合理,工艺简单。经HPLC方法学验证及稳定性考察,加速6个月样品,含量及有关物质没有明显变化,对映异构体均未检出,说明本实验室制得的恩替卡韦分散片质量可靠,具有良好的应用价值。