阿尔兹海默病(Alzhe imer’s disease, AD)是对人类健康影响最为巨大的神经退行性疾病之一,也是老年痴呆最为主要的类型之一。AD的致病机理复杂,其发生和发展受到多重遗传和环境风险因素的共同作用,目前尚无有效的预防及治疗措施。越来越多的研究表明表观遗传调控在AD疾病进程中扮演重要角色。DNA中胞嘧啶的甲基化是目前研究的最为深入的表观遗传调控机制之一,甲基化失调与疾病的发生和发展广泛相关。近年来发现的TET家族蛋白可催化5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine,5mC)生成5-羟甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine,5hmC),被认为参与了主动去甲基化过程。在疾病的机理研究中,甲基化动态调控的作用逐渐被重视。已有一系列研究报道了在神经退行性疾病中发现了DNA甲基化失调现象。本研究以APP/PS1双转基因AD小鼠作为动物模型,探讨了在AD病理发生发展过程中,不同脑区神经元细胞中DNA甲基化和去甲基化变化状态。结果表明正常野生型小鼠各个脑区神经元细胞中的5hmC总体水平都会随着年龄而增加；但是, AD小鼠大脑的额叶皮层和海马等特定区域发现有5hmC丢失现象。原代培养的AD小鼠神经元中也检测到与野生型神经元不同的5hmC和5mC水平变化；Ap寡聚物处理SH-SY5Y诱导分化的神经元后也观察到类似现象。为进一步探究其原因,我们检测了5hmC水平变化明显的相关脑区的TET酶蛋白转录和表达水平,结果发现：AD模型小鼠与正常小鼠相比,Tet基因在额叶皮层、顶叶皮层和枕叶皮层皮层中都有显著的mRNA水平降低；而TET蛋白水平在除小脑外的脑区也发生了变化。通过上述实验,我们观察和确定AD小鼠不同脑区DNA甲基化和去甲基化发生了不同程度的异常改变,同时,我们也初步探讨了其发生的分子机制。本文的研究结果为进一步探讨和阐明DNA甲基化介导的表观调控在AD神经元退行性病变过程中的作用和机制提供了一定的实验依据和理论基础。