高胆固醇血症是动脉粥样硬化（AS）最重要的危险因素之一。它可以增加炎症细胞因子的表达，进一步加强炎症诱导的AS的发生与发展。随着表观遗传学研究的深入，人们发现高胆固醇血症与表观遗传学调控密切相关，改变染色质表观遗传学修饰可能是高胆固醇血症诱导心血管疾病的机制之一。孤儿核受体亚家族4A1（NR4A1）作为一种“即早基因”，在β-肾上腺素、胰岛素、血糖、生长因子和脂多糖等刺激下发生迅速而短暂的诱导反应，并在细胞生长、增殖和凋亡、炎症反应、糖脂代谢、血管重构和肿瘤的发生中发挥重要作用。研究发现NR4A1在AS相关的血管炎症细胞和免疫细胞中均有表达，并且在炎症反应中可以通过抑制 NF-κB对机体起保护作用。NR4A1的表达和脂质含量密切相关。高脂喂养的肥胖大鼠白色脂肪组织中，NR4a1 mRNA表达升高。同样的，肥胖病人脂肪组织中 NR4A1的表达水平是减肥后的23倍。提示脂质水平能够影响NR4A1的表达，然而脂质对NR4A1表达调控的分子机制尚不清楚，并且有关 NR4A1表达调控的分子机制主要集中在翻译后水平的研究，至于NR4A1在转录水平的调控研究除了早期报道的NR4A1可受MEF2介导的组蛋白乙酰化调控外，其他相关报道很少，尤其是 NR4A1在高胆固醇血症诱导的慢性炎症中是否被调节，如何被调节以及调节后对炎症反应的作用仍未见研究报道。本课题的目的在于探讨高胆固醇血症对单核细胞中 NR4A1表达的调节机制及其意义，为高胆固醇血症相关的AS提供新的理论基础和治疗靶点。　　首先采用定量RT-PCR和蛋白印迹或酶联免疫吸附试验，分别检测139例首次诊断为高胆固醇血症的病人和139例正常人外周血白细胞中NR4A1以及炎症因子的表达，结果发现高胆固醇血症病人炎症细胞因子高敏C反应蛋白，单核细胞趋化因子1（MCP-1）和白介素6（IL-6）显著升高，同时NR4A1的mRNA和蛋白表达水平也明显增加。接着我们运用偏相关分析和线性回归分析方法分析NR4A1的表达与血脂（总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），高密度脂蛋白胆固醇，甘油三酯）间的相互关系，发现NR4A1 mRNA表达水平与血浆中总胆固醇和LDL-C浓度呈明显正相关。提示高胆固醇血症病人外周血中高浓度总胆固醇和LDL-C是导致外周白细胞NR4A1高表达的原因。染色质免疫共沉淀结果显示高胆固醇血症病人外周血白细胞中NR4A1启动子区组蛋白H3乙酰化水平明显升高。重亚硫酸氢盐测序法发现病人NR4A1启动子区的甲基化水平明显降低，但不管正常人还是病人NR4A1启动子区均处于低甲基化状态，因此,推测高胆固醇血症可能主要通过增加白细胞中NR4A1启动子区组蛋白H3乙酰化水平，进而诱导NR4A1的转录性表达。为了进一步深入探讨高胆固醇血症诱导NR4A1表达的分子机制，用胆固醇刺激人单核细胞株THP-1和U937。发现胆固醇可以上调炎症因子和NR4A1的表达以及NR4A1启动子区组蛋白H3的乙酰化水平，同时也增加组蛋白乙酰化转移酶P300并降低去乙酰化酶HDAC7在NR4A1基因启动子区的富集。为了揭示NR4A1在高胆固醇血症诱导的炎症反应中的作用，使用NR4A1激动剂环孢素 B和siRNA进行干预，发现NR4A1激动剂环孢素 B可以完全逆转胆固醇对IL-6和MCP-1的上调作用。siRNA干扰NR4A1的表达可以显著增强胆固醇对IL-6和MCP-1的诱导作用。　　综上所述，研究发现高胆固醇血症通过诱导启动子区组蛋白H3发生乙酰化进而上调NR4A1的表达，增加NR4A1的表达可以减轻高胆固醇血症诱导的炎症反应。