类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)作为一种常见的人体自身免疫性疾病,主要表现为在滑膜和关节组织处聚集大量的炎性细胞,导致关节部位骨和软骨组织的破坏以及骨量减少。其中,破骨细胞作为最主要的具有骨吸收功能的细胞在骨破坏中发挥着至关重要的作用。近来有研究表明,小GTP酶Rac1对破骨细胞的分化和功能有着明显的调控作用。然而,作为上游直接激活Rac1的重要分子之一,吞噬与细胞运动蛋白1(engulfment and cell motility 1,Elmo1)在破骨细胞分化进程中的作用机制尚不清楚。Elmo1是一种进化上高度保守的蛋白,广泛参与调控细胞迁移,黏附和骨架重排等多种功能。我们在破骨细胞前体细胞(osteoclast precursor,OCP)中检测到Elmo1基因的大量表达,但目前尚未有研究表明Elmo1作为激活Rac1的重要分子能否通过调控Rac1的活性进而影响破骨细胞的分化和功能,最终在RA的骨破坏进程中发挥作用。在体外诱导骨髓来源的单核/巨噬细胞(bone marrow-derived monocytes,BMM)向破骨细胞(osteoclast,OC)分化的过程中,我们发现Elmo1敲除(knockout,KO)小鼠的破骨细胞分化能力以及骨吸收功能明显弱于野生型(wild type,WT)。此外,Elmo1基因缺失不仅显著减少了多核细胞的数量,还抑制了细胞的迁移和黏附能力。机制研究表明Elmo1通过激活Rac1上调RANKL引起的P38和JNK的活化。我们进一步通过注射K/Bx N转基因小鼠血清建立了RA模型,结果显示敲除Elmo1有效减轻了RA的发病程度,且破骨细胞数量的减少明显抑制了RA的骨破坏。综上所述,Elmo1通过加强破骨细胞前体细胞的迁移和黏附能力以及对JNK/P38信号途径的正向调控,促进了破骨细胞的分化成熟和蚀骨能力,并且参与调控RA的骨破坏进程,这为RA等骨代谢失衡相关疾病的治疗提供了新的靶点和研究思路。