阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）是一种老年痴呆疾病,其特征是由于神经元功能障碍导致的记忆和认知功能的进行性和不可逆的下降。目前,AD的确切机制尚不清楚,但有几种假说已被提出,包括胆碱能假说、神经炎症、氧化应激、神经毒性淀粉样蛋白β（Aβ）的聚集等。其中胆碱能假说是目前AD中最突出的假说,胆碱酯酶（Ch Es）的抑制已被证明是有效治疗AD的关键靶点,Ch Es包括乙酰胆碱酯酶（ACh E）和丁酰胆碱酯酶（BuChE）。研究表明,在健康大脑中,ACh E是水解乙酰胆碱（ACh）的主要成分,但在受AD影响的大脑中,ACh E的水平显著降低,BuChE活性增加,从而加重了Aβ的毒性。此外,ACh E特异性抑制剂具有一些不良副作用,这些副作用限制了其在临床应用中的剂量。因此,开发选择性BuChE抑制剂是治疗AD的重要途径,并可避免ACh E抑制剂的主要副作用。此外,由于AD的复杂机制,很难简化为单一的治疗因素,涉及多个相关的病因靶点,将影响广泛的病理和症状。一种合理设计新药候选药物的方法即多靶点定向配体（MTDLs）策略,在有效治疗AD等多因素疾病进展中发挥着重要作用。根据该方法得到的MTDLs可同时调节多个生物靶点,具有更高的疗效、更好的安全性和更简单的给药方式。在这项研究中,我们合成了一系列新型的（4-（1,2,4-噁二唑-5-基）苯基）-2-氨基乙酰胺衍生物。生物学评价表明,这些衍生物可作为多功能抗AD药物,包括抑制BuChE活性,抑制神经炎症,并表现出神经保护作用。其中f9被认为是最具潜力的化合物,其可选择性的抑制BuChE活性(IC50:1.21±0.19μM),为混合型抑制剂（离解常数Ki为0.61μM）;具有抗神经炎症作用,可显著抑制LPS诱导的BV2细胞中NO、IL-1β与TNF-α的产生,IC50分别为0.67±0.14,1.61±0.21,4.15±0.44μM;在神经保护实验中,化合物f9在20μM时对H2O2刺激的PC12细胞表现出最为显著的神经保护作用（66.4±1.8%）。接下来,我们通过硫黄素T（Th T）荧光分析发现化合物f9可抑制Aβ自聚集（52.19±2.24%）,并使用透射电子显微镜（TEM）进一步分析了该化合物对Aβ聚集的抑制活性。此外,初步抗炎机制研究表明,代表性化合物f9以浓度依赖性的方式阻断NF-κB信号通路的激活,并可以减少LPS诱导的BV2细胞中炎症因子COX-2与i NOS的表达。此外,f9显示出1,1-二苯基-2-苦基肼（DPPH）自由基清除作用,并对H2O2诱导的SY5Y与PC12细胞内活性氧（ROS）的产生具有抑制作用。在f9溶液中加入Cu Cl2溶液后在271nm处的最大吸收强度降低,并在315 nm波长处出现肩峰,这表明其可以与Cu2+形成螯合物。在双向转运实验中,f9表现出适当的血脑屏障（BBB）渗透性。最后,在体内实验中,化合物f9改善了东莨菪碱诱导的小鼠模型的记忆和认知功能。上述结果表明,化合物f9可作为多功能治疗AD的先导化合物值得进一步研究。