目的:在生命进化的过程中,恐惧反应所产生的趋利避害的本能帮助个体适应诡秘多变的自然环境,为个体生存和种族发展所必须。然而当恐惧情绪过度表达,超越了正常的调节限度,或生理性的恐惧消退功能被损害,均会对个体产生伤害,导致一系列精神疾病,如创伤后应激障碍等。创伤后应激障碍的基础核心症状是对恐惧的调节发生紊乱,在临床中表现为恐惧场景的反复出现、持续性的创伤体验,因此探索恐惧记忆及消退记忆的分子机制十分必要。近年来,与记忆分子机制相关研究发现,Npas4分子在应激和记忆调节中发挥着重要作用,可能参与调节机体的恐惧记忆相关行为。本文利用Npas4基因敲除大鼠,探索Npas4分子在恐惧记忆形成和消退中的作用。方法:在动物实验中,利用巴甫洛夫条件反射模型对恐惧记忆及行为进行模拟研究。实验一:利用免疫印迹试验,检测基因敲除大鼠和野生型大鼠脑组织中Npas4蛋白的表达水平。实验二:利用旷场实验与高架十字迷宫实验检测Npas4基因敲除大鼠和野生型大鼠的焦虑样行为。实验三:通过恐惧条件反射模型探究Npas4蛋白是否参与了恐惧记忆的形成、消退、重建、自发性恢复和再巩固的过程。结果:实验一:与野生型大鼠相比,Npas4基因敲除鼠杏仁核内Npas4蛋白表达水平显著降低(P<0.05),说明Npas4基因被成功敲除。实验二:在旷场测试中,Npas4基因敲除大鼠和野生型大鼠在运动总距离、中央区运动时间和进入中央区的次数均无显著差异(P>0.05);十字高架迷宫测试中,Npas4基因敲除大鼠和野生型大鼠进入闭臂的次数、在开臂停留的时间和进入开臂的次数均无显著差异(P>0.05),说明Npas4基因的敲除不影响动物的运动能力和焦虑样行为。实验三:Npas4基因敲除大鼠和野生型大鼠在恐惧记忆形成和消退过程中的行为均无显著差异(P>0.05);消退训练后,Npas4基因敲除大鼠在恐惧记忆重建测试中恐惧行为显著升高(P<0.01),说明Npas4基因敲除可显著增强环境线索所诱导的大鼠恐惧记忆的重建。结论:Npas4基因敲除对大鼠运动能力和焦虑样行为均没有显著影响,但可特异性增强大鼠线索相关恐惧记忆的重建。由于PTSD患者常存在与环境线索不匹配的恐惧反应增强等恐惧行为调节障碍,Npas4可能参与了这一病理过程。