【摘 要】
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目的:探索血红素调节抑制素（HRI）对激素受体（HR）阳性,人表皮生长因子受体2（HER2）阴性,即HR+HER2-乳腺癌患者的预后预测作用;体内外实验验证其对乳腺癌细胞功能的影响。探索HRI在体内体外对HR+HER2-乳腺癌细胞他莫昔芬耐药的影响及其机制探索。方法:通过基因表达数据集（GEO）、癌症基因组图谱（TCGA）、国际乳腺癌协会分子分类数据库（METABRIC）、Kaplan-Meier
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目的:探索血红素调节抑制素（HRI）对激素受体（HR）阳性,人表皮生长因子受体2（HER2）阴性,即HR+HER2-乳腺癌患者的预后预测作用;体内外实验验证其对乳腺癌细胞功能的影响。探索HRI在体内体外对HR+HER2-乳腺癌细胞他莫昔芬耐药的影响及其机制探索。方法:通过基因表达数据集（GEO）、癌症基因组图谱（TCGA）、国际乳腺癌协会分子分类数据库（METABRIC）、Kaplan-Meier plotter等数据库平台探索与HR+HER2-乳腺癌患者预后相关的biomarker;体内外实验验证si RNA敲低HRI表达对HR+HER2-乳腺癌细胞功能的影响。体内外实验验证HRI对HR+HER2-乳腺癌细胞他莫昔芬耐药的影响。验证耐药细胞MCF7/TAMR和敏感细胞MCF7细胞整合应激反应（ISR）活化水平差异,并验证HRI是否可以调节MCF7/TAMR细胞ISR活化状态;通过免疫共沉淀（Co-IP）实验后蛋白质谱检测,筛选出MCF7/TAMR细胞中ISR下游蛋白OAS3;实验验证HRI可调节OAS3表达;验证MCF7/TAMR和MCF7细胞中的雌激素受体α（ERα）磷酸化水平差异;实验验证HRI通过EIF2A/OAS3/ERα通路调节HR+HER2-乳腺癌他莫昔芬耐药。结果:GEO数据库分析显示,HRI在乳腺癌他莫昔芬耐药数据集高表达;TCGA、METABRIC、Kaplan-Meier plotter数据库分析显示,HRI在乳腺癌中表达较正常乳腺组织高,以HR+HER2-亚型升高最显著;HR+HER2-乳腺癌患者HRI高表达预后更差;COX多因素回归分析提示,HRI高表达是其独立的预后不良因素;si RNA敲低MCF7、T47D中HRI表达后,细胞克隆形成及增殖能力减弱、诱导细胞凋亡;沉默HRI后HR+HER2-乳腺癌细胞裸鼠移植瘤形成能力减弱,Ki67表达被抑制。MCF7/TAMR中HRI表达较MCF7细胞明显升高;体内外实验证实,沉默HRI可逆转MCF7/TAMR细胞他莫昔芬耐药。相较MCF7细胞,MCF7/TAMR细胞中ISR活化水平更高,沉默MCF7/TAMR细胞中HRI可抑制其ISR活化水平;ISRIB抑制ISR可提高HR+HER2-乳腺癌细胞对他莫昔芬敏感性;蛋白质谱后Co-IP证实OAS3与EIF2A存在相互作用;多个数据库证实OAS3在HR+HER2-乳腺癌细胞表达升高,其高表达与患者预后不良相关;实验证实OAS3的表达受HRI调控;沉默OAS3表达可逆转MCF7/TAMR他莫昔芬耐药;HRI通过调节OAS3诱导HR+HER2-乳腺癌他莫昔芬耐药;相较MCF7细胞,MCF7/TAMR细胞中ERα磷酸化水平更高,ERα磷酸化水平越高,细胞对他莫昔芬越耐药;实验证实HRI可通过EIF2A/OAS3/ERα通路调节HR+HER2-乳腺癌他莫昔芬耐药。结论:HRI在HR+HER2-乳腺癌组织高表达,HRI高表达提示患者复发率高、生存期缩短,是独立预后不良因素;HRI参与HR+HER2-乳腺癌细胞增殖、周期和凋亡等生物学功能,且可预测HR+HER2-乳腺癌患者预后。HRI表达水平可改变细胞对他莫昔芬敏感性;沉默HRI可逆转HR+HER2-乳腺癌他莫昔芬耐药。HRI通过激活细胞ISR诱导HR+HER2-乳腺癌他莫昔芬耐药,ISR抑制剂ISRIB可逆转他莫昔芬耐药;HRI通过EIF2A/OAS3/ERα通路调节HR+HER2-乳腺癌他莫昔芬耐药。
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