PD--L1单核苷酸多态性与结直肠癌患者术后辅助化疗生存预后的相关性研究

来源 :郑州大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:tianbentb
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目的:  结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是常见的消化道恶性肿瘤,每年新发病例数在全球范围内位居恶性肿瘤的第4位,在我国,结直肠癌的发病率和死亡率一直都在上升,且大多数患者初诊时已处于晚期,失去手术机会,预后欠佳。对于伴随有高危因素的Ⅱ期及Ⅲ期患者而言,主要采取手术联合术后的辅助化疗,化疗方案主要是以5-FU类为基础的药物。研究表明,卡培他滨为基础的辅助化疗显著降低了结直肠癌患者术后复发的风险,因此,结直肠癌术后辅助化疗主要采用以卡培他滨为基础的化疗方案。  PD-L1基因位于染色体9p24.1,包含8个外显子。已有相关文献报道,在PD-L1基因的3翻译区(3-untranslated region,3-UTR)存在多个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)位点,其中rs2297136(C>T)位于PD-L1基因的3-UTR区域中的microRNA(miRNA)结合位点,已被证明与疾病侵袭性和较差的存活率相关。有研究报道,PD-L1基因的多态性位点rs2297136(C>T)与更高的HCC风险相关,与非小细胞肺癌的不良预后相关。PD-L1基因rs2297136(C>T)位点位于该基因内含子区域,PD-L1SNP基因座的测序结果显示rs2297136(C>T)位点有rs2297136(C>T)CC基因型、rs2297136(C>T)CT基因型、rs2297136(C>T)TT基因型。但PD-L1基因多态性与结直肠癌患者术后辅助化疗的生存预后关系仍不明确。本文选取此位点纳入研究,旨在探讨PD-L1不同基因分型的遗传变异与结直肠癌手术联合卡培他滨辅助化疗生存预后的相关性,以更好地指导临床。  方法:  本研究纳入了郑州大学第一附属医院经过病理组织学确诊的265例结直肠癌患者,这些患者均接受了结直肠癌切除手术,并在术后接受了以卡培他滨为基础的辅助化疗。通过电子病历获取临床病理资料,包括肿瘤的分化程度、肿瘤部位、术后病理的TNM分期及治疗方案。其中TNM分期按第八版AJCC制定的肠癌分期标准评定。采用等位基因扩增法测定血清中PD-L1基因标记多态性位点的基因分型以及采用实时定量荧光PCR检测癌组织中PD-L1基因mRNA的表达水平。  整理分析数据的方法如下:PD-L1基因多态性位点的基因型和其他变量的相关性通过卡方检验进行分析,并通过Cox模型进行单因素与多因素分析,确定独立预后因素。不同基因型患者的PD-L1基因mRNA表达通过秩和检验分析。采用Graphpad绘制Kaplan-Meier曲线,并应用Logrank法分析不同患者的生存差异。  结果:  1.疗效数据方面,本研究中纳入的265例患者在治疗后均可评价疗效,随访分析得出总的中位无疾病生存时间(disease free survival,DFS)为4.6年,中位总生存时间(overall survival,OS)为6.5年。  2.在纳入研究的结直肠癌患者中的等位基因分布频率为:纯合子TT型185例(69.81%),CC型8例(3.02%),杂合子TC型72例(27.17%)。在比较患者的预后时,因为CC基因型患者相对较少,所以在统计分析时,将这些患者与杂合子TC型患者合并分析,两组基因型患者基线临床资料分布无显著差异。纯合子TT基因型和TC/CC基因型患者的中位DFS分别为4.8年和3.5年,具有显著意义的统计学差异(P=0.0047)。两种基因型患者中位OS,分别为6.7年和4.7年,具有显著的统计学差异(P<0.0001)。  3.应用Cox风险比例模型进行分析,单因素分析显示:年龄,ECOG评分,肿瘤分期,rs2297136(C>T)位点基因型均是OS的影响因素,多因素分析显示:rs2297136(C>T)基因型位点、ECOG评分、病理分期是OS独立的预后影响因素(HR=1.91,P=0.007)。  4.对89例患者癌组织标本进行了PD-L1的mRNA表达的测定,在分析中发现,TC/CC型患者PD-L1的mRNA表达水平明显高于TT基因型患者,统计学差异有显著的意义(P<0.001)。将PD-L1基因mRNA表达的中位值作为阈值,PD-L1表达可分为高表达患者组(45例)和低表达患者组(44例),PD-L1高表达组患者的OS低于低表达患者组,且差异具有统计学意义(P=0.045)。  结论:  1.PD-L1基因rs2297136(C>T)位点携带C等位基因的TC/CC基因型的患者相对于TT型患者来说有较差的DFS和OS。  2.接受卡培他滨为基础辅助化疗的结直肠癌患者的预后不同,可能是PD-L1基因rs2297136(C>T)位点通过介导PD-L1基因mRNA的表达,从而影响了患者的预后。
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