乳腺癌是位居女性癌症发病率首位的重大疾病。对于缺乏雌激素、孕激素和人表皮生长因子受体-2(Human epidermal growth factor receptor 2,HER2)表达的三阴性乳腺癌,无法采用激素治疗和HER2靶向药物治疗,紫杉烷类化疗药物仍是其临床首选之一。然而传统剂型的细胞毒性化疗药物对所有快速分裂的细胞均具有非选择性的毒性,导致全身用药治疗效率低并产生严重的毒副作用,极大地限制了化疗的临床应用。除此之外,紫杉烷类药物能够促进肿瘤转移,通过促进肿瘤细胞从原发性肿瘤部位逃逸,并且改变远端转移部位的微环境协助肿瘤细胞在转移部位形成转移灶。骨化三醇(Calcitriol,CTL)是生物活性最强的维生素D代谢物,具有多种生物活性,例如通过与维生素D受体结合抗肿瘤细胞增殖、促凋亡、促分化和抑制肿瘤转移等。CTL与化疗药物的联合使用可增强抗肿瘤效果,并对抗紫杉烷类化疗药物引起的转移。然而在临床上,有效剂量的游离维生素D会引起高钙血症。因此无论化疗药还是CTL均需要合适的载体,增加其在肿瘤细胞中的积累并减少在正常组织中的分布。肿瘤组织与正常组织之间存在差异,肿瘤组织特殊的微环境提供了多种生物学刺激,包括低p H值、氧化还原梯度、低氧和酶的过表达等,利用上述生物学基础构建刺激响应性药物递送系统为解决游离药物靶向递送问题提供了新策略。乙酰肝素酶(Heparanase,Hpa)是哺乳动物中唯一能裂解硫酸乙酰肝素(Heparan sulfate,HS)的内切糖苷酶。Hpa在大多数肿瘤细胞中表达升高,但在除免疫细胞外的正常组织几乎无表达,例如与正常乳腺上皮细胞相比,三阴性乳腺癌细胞中Hpa高表达。因此,HS是可以与药物形成前药的理想组分,用于控制药物在肿瘤组织的特异性释放。为改善化疗药物多西他赛(Docetaxel,DTX)与CTL的联用效果,本论文将HS分别与CTL和DTX共价偶联合成前药HS-CTL和HS-DTX,HS-CTL和HSDTX可以在水性介质中自组装成纳米粒(HDC)。体外实验显示,HDC可以显著抑制小鼠三阴性乳腺癌4T1细胞增殖、迁移、侵袭和划痕愈合。静脉注射给药后,利用实体瘤增强的渗透和滞留效应,HDC更易蓄积在肿瘤部位。HDC具有良好的Hpa响应性,对不同细胞具有选择性的毒性,在高表达Hpa的肿瘤细胞中,HS被降解从而释放出游离的CTL和DTX协同杀死肿瘤细胞,抑制乳腺癌原位肿瘤生长和肺部转移。在低表达Hpa的正常细胞中HS-CTL和HS-DTX维持前药形式,降低了对正常组织的毒副作用,从而提高了HDC的生物安全性。