酪氨酸激酶抑制剂的分子对接与三维定量构效关系的研究

来源 :中山大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:lszh2009
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本论文应用CoMFA方法和对接的方法研究了两种不同的酪氨酸激酶的抑制剂分子,即c—Kit和FGF(Fibroblast Growth Factor)激酶受体的抑制剂分子。采用对接找到合适的分子构象,通过CoMFA方法建模,分析和探讨了静电场和立体场对配体分子的影响,总结了影响这两个系列分子活性的主要因素,得到了一些有意义的结果。 (1)对于3-氨基苯并异唑(苯异噻唑)类化合物(c—Kit激酶抑制剂),对接结合能(Discovery studio)与活性之间有良好的线性关系,其线性相关系数为R=—0.718。所得coMFA模型的统计学参数为:q2=0.629,R2=0.953,SD=0.157,F=91.0。一些重要的影响化合物活性的因素为:取代基R1应有的高的正电荷,R3和R4应有大体积,且R4取代基的第一个原子应有高的负电荷,C端末应有高的正电荷,R5应为小体积,取代基X大体积有利。 (2)对于吡啶并异啶类衍生物(FGF激酶抑制剂),对接结合能(Dock)与活性之间有比较好的线性关系,其线性相关系数为R=—0.660。所得CoMFA模型的统计学参数为:q2=0.718,R2=0.937,SD=0.148,F=59.4。一些重要的影响化合物活性的因素为:R1和R2体积都要适当,且取代基末端正电荷要高,R4和R5大体积有利,且R4取代基的第一个原子应有高的负电荷,C端末应有高的正电荷。 以上研究结果可为这两种酪氨酸激酶抑制剂衍生物的结构改良、分子设计、合成及作用机理分析提供理论参考。
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