【摘 要】
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研究目的肉瘤是起源于间叶细胞系的一组恶性肿瘤,包括60多种亚型。软骨肉瘤是其中常见的亚型之一,同时软骨肉瘤也是恶性骨肿瘤中第二常见的肿瘤。软骨肉瘤由于其无血管性,对常规的化疗药物不敏感且容易产生耐药性。软骨肉瘤的治疗依赖于早期完全的手术切除,对于进展期的软骨肉瘤,目前仍缺乏有效的治疗手段。生物信息学分析是目前筛选潜在的治疗靶点的热门方法,通过对差异基因的挑选,可快速确定有意义的靶基因。GEO和TC
【基金项目】
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国家自然科学基金（81471273）； 安徽省高校自然科学研究重点项目（KJ2022ZD23）；
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研究目的肉瘤是起源于间叶细胞系的一组恶性肿瘤,包括60多种亚型。软骨肉瘤是其中常见的亚型之一,同时软骨肉瘤也是恶性骨肿瘤中第二常见的肿瘤。软骨肉瘤由于其无血管性,对常规的化疗药物不敏感且容易产生耐药性。软骨肉瘤的治疗依赖于早期完全的手术切除,对于进展期的软骨肉瘤,目前仍缺乏有效的治疗手段。生物信息学分析是目前筛选潜在的治疗靶点的热门方法,通过对差异基因的挑选,可快速确定有意义的靶基因。GEO和TCGA作为目前主流的生物信息数据库,可公开获取生物基因表达原始文件。本研究通过生物信息学技术确定了5个在肉瘤/软骨肉瘤中广泛表达的与预后相关的基因,并对其在肉瘤/软骨肉瘤发生发展中潜在的分子机制进行探讨。研究方法为减少科学研究中的偏倚,我们综合了多个高通量测序的结果,因此我们结合了GEO数据库中的软骨肉瘤数据和TCGA数据库中的肉瘤数据,得到更为准确的肉瘤/软骨肉瘤差异基因表达情况。我们从GEO数据库中获得了与软骨肉瘤细胞相关的原始基因集富集（Gene Set Enrichment,GSE）矩阵文件（GSE48418）,鉴定了GSE文件中的差异表达基因（符合|log FC|＞1和P＜0.05）。同样地,在TCGA数据库的肉瘤（Sarcoma,SARC）模块中获得肉瘤患者的差异表达基因（符合|log FC|＞1和P＜0.05）。对GSE48418和SARC模块文件中所鉴定出的共同差异表达基因（CDGEs）进行相互作用分析,并根据相互作用的紧密程度对CDGEs进行排序,确定了CDGEs相互作用最强的前5个基因（TFG-CDEGs）。通过实时荧光定量聚合酶链反应（Real-time Quantitative Polymerase Chain Reaction,q PCR）检测软骨肉瘤患者和健康对照组血清中关键基因的表达量。再通过GEPIA2、c Bio Portal、Timer和Sangerbox等在线数据库,我们探索了TFG-CDEGs在肉瘤/软骨肉瘤中的多分子个体遗传学作用,包括基因表达与预后、基因突变、免疫细胞浸润、免疫检查点基因的表达以及标记基因在肉瘤/软骨肉瘤中N6-甲基腺苷（m~6A）修饰表达之间的关系。研究结果我们在TCGA的SARC模块和GSE48418文件中鉴定了肉瘤/软骨肉瘤组织中309个共同差异表达的基因。相互作用最紧密的前5个基因是:BOP1、NOC2L、NOP2、GRWD1和GNL2。肉瘤/软骨肉瘤组中BOP1,NOP2和GNL2表达水平明显高于正常组。q PCR的结果也发现了BOP1在肉瘤/软骨肉瘤组中呈现高表达。根据GPIA2和TCGA数据库分析,TFG-CDEGs的高表达与肉瘤/软骨肉瘤患者预后不良呈显著正相关。根据TFG-CDEGs构建的列线图在肉瘤/软骨肉瘤患者的预后方面表现出相当好的预测能力（C-index:0.798）。此外,TFG-CDEGs的表达与肿瘤-免疫系统和m~6A修饰之间存在广泛的交互作用。我们发现尽管肉瘤患者TFG-CDEGs的突变率较低（8%）,但该突变与肉瘤患者的无疾病进展（disease free progress,DFP）显著相关（p＜0.05）研究结论本研究结果提示五个基因（BOP1、NOC2L、NOP2、GRWD1、GNL2）可以作为肉瘤/软骨肉瘤潜在的预后生物标记物。这五个基因在肉瘤/软骨肉瘤发生发展中的作用可能与基因突变、免疫细胞浸润、免疫检查点基因的表达以及m~6A修饰相关。
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