【摘 要】
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类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是临床常见的一种全身免疫性炎症性疾病,主要表现为滑膜的慢性炎症,受到多种因素的影响,最终引起关节软组织、骨与软骨侵蚀、破坏。随着RA病理机制研究不断深入,诊治策略逐渐改善。目前临床上RA早期诊断应用最广泛的血清学生物标志物类风湿因子(Rheumatoid Factor,RF)和抗瓜氨酸化蛋白抗体(Anti-citrullinated
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类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是临床常见的一种全身免疫性炎症性疾病,主要表现为滑膜的慢性炎症,受到多种因素的影响,最终引起关节软组织、骨与软骨侵蚀、破坏。随着RA病理机制研究不断深入,诊治策略逐渐改善。目前临床上RA早期诊断应用最广泛的血清学生物标志物类风湿因子(Rheumatoid Factor,RF)和抗瓜氨酸化蛋白抗体(Anti-citrullinated Protein Antibody,ACPA)只在大约三分之二的RA患者中具有一定的表达丰度,并且由于RF的特异性相对较差以及ACPA异质性较高,仍有约30%的RA患者早期诊断存在许多困难,导致患者错失了早期干预或治疗的最佳时期,特别是对于ACPA血清阴性RA患者而言。另外,新型靶向生物制剂不断发展,使得大部分RA患者的症状获得有效控制,但是仍有部分RA患者只在疾病的早期阶段得以缓解或者停药后复发,从而难以实现病情持续缓解。提高早期诊断率将有利于早期干预或早期治疗,从而可以使这部分RA患者受益匪浅。因此,不断探索新型有效的生物标志物,对提高RA患者的早期诊治效率具有重要意义。本研究是基于生物信息学的分析方法,对RA的高通量数据进行全基因组的数据挖掘,探索RA相关的关键基因。本研究首先从GEO数据库中下载四个数据集,经过校正批次效应后整合为一个合并的数据集。根据组织来源不同分为健康对照组、骨性关节炎(Osteoarthritis,OA)组和RA组。通过R Studio软件分别对健康对照组、OA组与RA组样本之间的差异表达基因(Differently Expression Genes,DEGs)进行比较分析。随后在RA和健康对照组之间筛选出287个DEGs,其中在RA组中上调的基因有203个,在RA中下调的基因有84个;在RA与OA组之间筛选出1564个DEGs,其中在RA组中有792个基因上调,772个基因下调。然后通过加权基因相关性网络分析(Weighted Correlation Network Analysis,WGCNA)确定了三个RA相关的特征模块,并与差异基因取交集后筛选出76个RA特征差异基因,进一步应用在线网络工具STRING构建出蛋白-蛋白互作网络,通过Cytoscape软件鉴定出核心网络,MCODE插件筛选并最终确定CD3D,GZMK和KLRB1为RA相关特征靶基因。三个外部数据集验证了RA特征靶基因CD3D,GZMK和KLRB1在RA滑膜组织中具有良好的表达特异性,并采用临床相关性分析和ROC诊断效能评估等方法,结果显示三个RA特征靶基因对RA的早期诊断,特别是ACPA阴性RA患者的早期诊断具有较高的敏感性和特异性,而且分析结果具有统计学意义。最后,应用免疫浸润分析和基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis,GSEA),阐明三个RA特征靶基因在RA中的潜在机制,具体可能是通过介导T细胞和NK细胞的免疫相关信号通路参与了RA的发生、发展。因此,本研究认为CD3D,GZMK和KLRB1是RA潜在发病机制的关键基因,它们可能是RA患者早期诊断,尤其是ACPA阴性RA患者早期诊断的免疫相关生物学靶点,这也为改善RA患者的早期诊治策略提供一定的参考依据。
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