【摘 要】
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目的:祛痰活血方是名老中医孙同郊教授多年来总结的经验方,通过前期临床试验发现其能治疗非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）,但其具体作用机理还不明确,本研究通过网络药理学预测祛痰活血方治疗NASH的作用通路,以及后期细胞实验验证祛痰活血方治疗NASH的具体作用机制。方法:从中药系统药理学数据库和分析平台（TCMSP）获取祛痰活血方的有效活性成分及其
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目的:祛痰活血方是名老中医孙同郊教授多年来总结的经验方,通过前期临床试验发现其能治疗非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）,但其具体作用机理还不明确,本研究通过网络药理学预测祛痰活血方治疗NASH的作用通路,以及后期细胞实验验证祛痰活血方治疗NASH的具体作用机制。方法:从中药系统药理学数据库和分析平台（TCMSP）获取祛痰活血方的有效活性成分及其靶基因,从genecards、OMIM、Pharm Gkb、TTD以及Drug Bank五个数据库提取NASH疾病基因。利用Cytoscape软件对这些数据进行可视化分析,构建活性成分-基因-靶点网络图、PPI蛋白互作图以及GO和KEGG的富集分析,后期进行细胞实验验证。通过分离NASH模型大鼠原代肝细胞和原代kupffer细胞,建立体外NASH大鼠细胞模型,利用CCK8实验筛选祛痰活血方含药血清最佳作用浓度,设立对照组（C）、NASH模型组（N）、5%祛痰活血方组（L）、7.5%祛痰活血方组（M）和10%祛痰活血方组（H）五个组,检测祛痰活血方含药血清作用后原代肝细胞谷丙转氨酶（Alanine aminotransferase,ALT）、谷草转氨酶（Aspartate aminotransferase,AST）、甘油三酯（triglyceride,TG）、总胆固醇（total cholesterol,TC）的分泌情况,以及细胞油红O检测细胞脂肪变情况;利用Western Blotting、q-PCR检测大鼠原代肝细胞以及原代Kupffer细胞的SOCS1、TLR4、Myd88、NF-k B的表达情况;设计SOCS1 si RNA转染试剂沉默原代Kupffer细胞中的SOCS1基因,利用免疫荧光、WB、q-PCR验证,并检测SOCS1/TLR4细胞信号通路相关因子的表达情况,探讨祛痰活血方治疗NASH的具体作用机制。结果:（1）利用网络药理学对祛痰活血方进行分析,得到祛痰活血方有效活性成分130个,祛痰活血方中药靶点基因1243个,分别从genecards、OMIM、Pharm Gkb、TTD以及Drug Bank五个数据库提取NASH疾病基因8579个,获得祛痰活血方与NASH疾病交集基因147个,通过PPI网络分析、GO与KEGG富集分析显示,祛痰活血方中药靶基因与NASH疾病基因之间存在着复杂的关系,祛痰活血方能够通过改善炎症通路、脂质代谢等多个靶点治疗NASH。于是本研究结合前期实验结果与网络药理学分析结果、在线JASPAR数据库预测,探究祛痰活血方通过SOCS1/TLR4/NF-k B细胞信号通路治疗NASH的具体作用机制。（2）体外细胞实验结果发现,祛痰活血方能够明显降低大鼠原代肝细胞ALT、AST、TG、TC,改善肝细胞脂质沉积情况,缓解肝细胞损伤（P＜0.05）;在NASH模型中发现TLR4、Myd88、NF-kB的表达明显升高;当加入祛痰活血方含药血清之后,TLR4、Myd88、NF-kB表达降低（P＜0.05）,且呈现一定剂量依耐性;利用在线JASPAR数据库发现,SOCS1与TLR4/NF-κB信号通路有关,同时,检测原代肝细胞提取6h、24h、48h后SOCS1表达无统计学意义（P＞0.05）,而在原代Kupffer细胞中,NASH组SOCS1的表达明显低于对照组（P＜0.05）;利用SOCS1 si RNA转染试剂沉默原代Kupffer细胞中的SOCS1蛋白表达后,TLR4、Myd88以及NF-k B表达明显升高,当加入祛痰活血方（10%）后,SOCS1表达升高,TLR4、Myd88、NF-k B表达降低（P＜0.05）。结论:祛痰活血方治疗NASH的机制主要是作用于细胞炎症以及脂质代谢、胰岛素抵抗等细胞信号通路,体外细胞验证实验发现祛痰活血方能够治疗NASH,主要是改善肝脏炎症反应以及脂质调节作用,其机制主要是通过调控NASH模型中Kupffer细胞SOCS1/TLR4/NF-kB信号通路。
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