第一部分细胞因子与细胞因子受体在免疫、炎症反应和感染性疾病中起到很重要的作用,包括AIDS。HIV-1是通过病毒粒上的gp120蛋白与CD4分子和共受体结合进入靶细胞的。CCR5和CXCR4分别是巨噬细胞类型(R5)和T-细胞类型HIV-1病毒感染的主要共受体。在HIV-1感染的早期,主要的病毒类型是R5类型的病毒株。当X4型或者是双嗜性病毒株出现时,CD4+T淋巴细胞减少,快速发展成AIDS。细胞因子受体CCR5,CXCR4与CXCR4的配体SDF-1在HIV-1进入宿主的过程中起到很重要的作用。已经有报道表明CCR5-A32和SDF-13’A这样的多态与HIV-1感染和AIDS的发病相关。作为世界上人口最多的国家,中国正经历着HIV快速传播的时期,也随之带来了一些社会与医疗问题。目前CCR5,CXCR4和SDF-1基因的遗传变异性在中国人口中还未知。除了已经报道的多态CCR5-Δ32和SDF-13’A外,这些基因上其它的与HIV-1感染相关的多态还没有被研究过。考虑到CCR5-A32等位基因频率在不同人群中的差异,本研究的目的是为了检测中国人群中CCR5,CXCR4和SDF-1基因的遗传变异。在三个民族：汉族、蒙古族、维吾尔族共141个人中测序CCR5, CXCR4和SDF-1三个基因的开放读码框和调节区。一共发现96个变异,其中41个变异是在中国人群中新发现的变异。11个变异是MAF>5%的,并且还发现一个错义突变Trp153Cys。在3个维吾尔族人中我们发现了CCR5-A32缺失,在汉族和蒙古族人中没有检测到。在CCR5基因所有测序区域上推算出11个单体型。我们的研究描绘了在中国不同民族中CCR5, CXCR4和SDF-1三个基因的遗传变异性。在过去的30年里,世界上有5000万人感染HIV-1病毒,并且有三分之一的人死亡。在2009年,中国大约有740000感染HIV,其中三分之一的人是注射吸毒的人。在中国,几乎一半的注射吸毒的人共同使用注射器,在云南省这一现象导致大约50%注射吸毒的人感染HIV-1。尽管反复暴露于HIV-1下,有一些个体却没有感染HIV。有一些人在感染HIV-1病毒之后快速发展成AIDS,而另一些人会处于一个相对的免疫稳定期。这些发现表明遗传因素能影响HIV易感性和AIDS的发病过程。尽管反复暴露与H1V-1病毒下,一些个体表明宿主遗传因素对HIV-1的感染有重要的作用。关于在中国人群中HIV-1感染的遗传研究主要集中在众所周知的CCR5-Δ32和SDF-13’A上,并且样本量相对较小。CCR5-Δ32在中国人群中很少发现,所以需要寻找其它的多态,特别是在HIV-1感染的大样本量中寻找CCR5, CXCR4和SDF-1三个基因调控区的多态显得很重要。在本课题中,我们在921个注射吸毒的中国汉族人中测序和基因分型CCR5, CXCR4和SDF-1三个基因调控区与编码区的15个SNPs。921个中国汉族注射吸毒人中263人HIV-1感染阳性,658人HIV-1感染阴性。基因分型CCR5, CXCR4和SDF-1三个基因调控区与编码区的15个SNPs,它们的最小等位基因频率是>5%。SDF-1基因的rs17540465在病例-对照关联研究中差异显著,在注射吸毒人群中SDF-1基因的rs17540465抵抗HIV-1感染。我们的发现表明SDF-1基因在中国人群中对HIV-1易感性起到很重要的作用,而CCR5和CXCR4基因在中国人群中与HIV感染的易感性不相关。第二部分孤独症谱系障碍是一种神经发育疾病,具有复杂的遗传和临床异质性。孤独症的主要临床症状是社会互动障碍、缺乏交际能力、兴趣少、动作刻板。孤独症的男女发病比例是4：1,这表明孤独症的发病原因可能与X染色体相关。遗传学研究表明neurexin-neuroligin通路上的基因与孤独症易感性极大的相关。Neurexin-neuroligin通路基因包括细胞粘附分子忆GN3,NLGN4,NRXN1和脚手架蛋白SHANK2和SHANK3.NLGN蛋白在大脑中有很高的表达,是后突出粘附分子与前突触NRXNs相互作用,参与钙的调节。Neuroligin的胞质末端和neurexin包含一个与脚手架蛋白的PDZ结构域结合的位点。X连锁的NLGN3和NLGN4基因是neurexin-neuroligin通路上第一个发现与孤独症相关的基因。在两个患病兄弟中检测发现NLGN4基因上存在一个移码突变,位于NLGN4蛋白的esterase结构域上。发现突变的两兄弟,一个患有孤独症,一个患有阿斯伯格综合症。这些发现引起了关于neuroliigns与孤独症的遗传学与生物学的研究。但是,到目前为止在孤独症病例中发现1NLGN4基因的错义突变频率非常的低。除了NLGN4基因的编码区之外,NLGN4基因的调控区影响基因的表达,所以在孤独症患者中也开始研究NLGN4基因的调节区与NLGN4基因拷贝数的变异。本课题中,我们在285个孤独症患者与384个健康对照中测序NLGN4基因的启动子区、3’/5’非编码区、编码区一共发现6个SNPs.在246个男性孤独症病例和311个健康男性中关联研究分析NLGN4基因的6个SNPs结果没有发现与孤独症相关差异显著的SNPs.也没有发现在285个孤独症患者中NLGN4基因编码区上存在错义突变。我们在285个孤独症患者中检测了NLGN4基因拷贝数的变异,结果发现NLGN4基因上也不存在拷贝数变异。我们的研究结果表明在孤独症患者中NLGN4基因并不是主要引起疾病的基因,所以我们应该调查研究neurexin-neuroligin通路上的其它基因。孤独症是一种遗传模式复杂的神经发育疾病。孤独症的发病率是百分之一,典型的孤独症发病率接近三百分之一。以前关于孤独症的双胞胎与家系的研究表明孤独症是一种极大程度遗传的神经障碍疾病。同卵双胞胎的发病率是82%到92%,异卵双胞胎的孤独症发病率是1%到10%,但是最近的研究也发现一些环境因素影响孤独症的证据。在孤独症患者中已经鉴定发现了突触蛋白上存在着一些稀有突变,但是关于这些突变对突触以及与突触基因互作基因的作用还未知。在本课题中,我们还研究了neurexin-neuroligin通路上的另一个基因SHANK1。在285个孤独症患者与384个对照中测序了SHANK1基因的编码区,在285个孤独症患者中检测了SHANK1基因拷贝数的变异。在本研究中,在4个孤独症病人中测序发现SHANK1基因上的6个错义突变(A612V, R874H, P1806H, D1926N, G2037D和G2026R)。我们在另外的3个孤独症病人中检测到HANK1基因上存在一个拷贝数的缺失,在一个孤独症病人中发现有一个拷贝数的重复。突触蛋白如：NRXN1, NLGN3和SHANK2/3的突变研究表明突触的缺陷可能是导致孤独症的病因。在本研究中,我们首次证实了在孤独症个体中SHANK1基因上存在着错义突变和拷贝数的变异。重要的是,我们预测了6个错义突变的作用,这些变异对蛋白功能上有着潜在的影响。我们的研究还发现SHANK1基因存在着等位基因表达不平衡的现象。这些研究都表明SHANK1基因在我们的孤独症患者中是一个主要的致病基因。这些结果也强调了突触基因功能障碍在孤独症致病中的重要作用。在遗传学上关于突触基因相互作用的全面了解对于理解孤独症的复杂遗传模式是非常必须的。