血液系统疾病Car-T细胞治疗相关性出血研究

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第一部分 血液系统疾病Car-T细胞治疗相关性出血状况及其对疾病预后的影响目的Car-T细胞治疗后的严重出血是一种威胁生命的并发症。本研究拟评估Car-T细胞治疗相关性出血状态及其对血液系统疾病患者预后的影响。方法这项研究包括2016年3月至2019年10月期间接受Car-T细胞治疗的400例血液系统恶性肿瘤患者的临床数据,详细记录了患者的出血事件。累积死亡率使用Kaplan-Meier曲线显示,生存分析采用Cox 比例风险模型。结果在所有400名患者中,有44名患者(11.0%)存在出血事件,包括1级出血5例,2级出血2例,3级出血14例和4级出血23例。37例发生3-4级出血患者中,总死亡率为32.4%。患者中位随访时间为9.2个月(0.3-34),出血患者的中位总生存(OS)为17.0(95%CI:11.7-22.4)个月,未出血患者 OS 为 32.7(95%CI:31.8-33.5)个月;DIC 患者的 OS 为 17.9(95%CI:12.2-23.7)个月,未发生DIC患者的OS为31.8(95%CI:30.8-32.8)个月。出血患者6个月的OS率61.5%,未出血患者6个月的OS率97.6%;DIC患者6个月的OS率66.9%,非DIC患者6个月的OS率95.3%。接受Car-T细胞治疗的患者出现严重出血(HR 13.04,95%CI 5.82-29.18,p<0.001)和弥散性血管内凝血(HR 8.11,95%CI 3.17-20.71,p<0.001)时,死亡风险更高。结论Car-T细胞治疗后的严重出血可以增加血液病患者的死亡风险,是患者的不良预后因素。第二部分 血液恶性肿瘤患者Car-T细胞治疗相关性出血的危险因素及预测指标目的Car-T细胞治疗作为目前在血液系统疾病中具有有效作用的治疗方法,其出血相关并发症也受到关注,严重的出血甚至影响患者生存。通过本研究拟寻找Car-T细胞治疗相关性出血的预测因素。方法本研究运用SPSS 22.0软件和RStudio(R版本3.6.1)及其软件包回顾性分析了 400名进行Car-T细胞治疗的血液病患者的临床资料,连续性变量分析采用t检验,分类变量检验采用卡方检验或Fisher确切概率法,建立二元Logistic回归模型进行多因素分析。运采用ROC曲线分析Car-T细胞治疗相关性出血的影响因素,寻找有效的预测指标及其界值。结果单因素分析得出3-4级细胞因子释放综合征、回输前后的血小板<30x10^9/L、回输前的血红蛋白<100g/L、APTT(S)≥31.4、PT(S)≥12.2、回输后 7 日内 CRP、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10 的均值水平升高,回输后14日内铁蛋白、降钙素原、APTT、PT、IL-6、IFN-γ的峰值水平升高等指标为Car-T治疗相关性出血的危险因素。多因素分析发现,3-4级细胞因子释放综合征、高水平的肿瘤坏死因子α(TNF-α)、铁蛋白、降钙素原、白介素-2(IL-2)、干扰素γ(IFN-γ)及凝血酶时间(TT)延长均是Car-T细胞治疗后患者出血的独立危险因素(P<0.05)。ROC曲线显示患者的CRS等级、铁蛋白、降钙素原、IL-2、IFN-γ、TT的水平用于预测Car-T细胞治疗后出血有统计学意义(P<0.05)。Car-T细胞治疗后预测患者出血时,CRS的最佳界值为2级(AUC=0.829,SE=0.035,95%CI:0.760~0.899,SEN=0.614,SPE=0.871)。铁蛋白最佳界值为 2309ng/ml(AUC=0.784,SE=0.036,95%CI:0.712~0.855,SEN=0.795,SPE=0.688)。降钙素原最佳界值为 0.963ng/ml(AUC=0.758,SE=0.042,95%CI:0.676~0.841,SEN=0.727,SPE=0.772)。TT 最佳界值为 18.95s(AUC=0.673,SE=0.052,95%CI:0.571~0.776,SEN=0.659,SPE=0.722)。IL-2 最佳界值为 5.15ng/ml(AUC=0.605,SE=0.043,95%CI:0.519~0.690,SEN=0.977,SPE=0.219)。IFN-γ最佳界值为 20ng/ml(AUC=0.679,SE=0.044,95%CI:0.593~0.765,SEN=0.727,SPE=0.565)。结论 Car-T细胞进入体内引起的高水平的细胞因子释放及炎症状态可能是引起该治疗相关性出血的原因之一,连续的常规监测有利于评估并预测患者的出血状态。
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