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目的:肺癌是全球主要的致死癌症之一,早期诊断可提高其生存期,代谢组学技术可以为临床应用探索新的诊断标记物提供机会。本论文首先以肺癌组织/癌旁组织(分型)为研究对象,鉴定区分肺癌组织/癌旁组织及组织分型的组织代谢物。在此基础上,以肺癌患者/健康组的血清样品为研究对象,筛选获得肺癌诊断和分型相关的血清标志物(组合),为肺癌的早期诊断提供参考。方法:1.基于核磁共振(~1H NMR)的代谢组学技术首先分析47例肺癌组织(30例腺癌、17例鳞癌)及相对应癌旁组织样品,鉴定相关的代谢产物、代谢途径和相关网络,找出与肺癌诊断及分型有关的差异代谢物并探讨它们在临床诊断中的应用潜力。2.建立差异代谢物相关通路代谢物的液质联用(UPLC-MS/MS)定量检测方法,具体条件如下:ACQUITYUPLC液相色谱系统串联XevoG2-XS QTof质谱系统、ACOQUITYUPLC?BEHHILIC(2.1×100nm,1.7μm)色谱柱分离柱、电喷雾离子源(ESI)、多重反应监测模式(MRM)等。3.扩大样本量,对肺癌患者、健康对照组血清、肺癌组织和癌旁组织中胆碱及嘌呤代谢通路上的相关代谢物进行定量分析;对肺癌组织及癌旁组织的代谢相关性进行研究;利用Logistic回归和ROC曲线分析筛选对肺癌诊断及分型都较好的代谢物组。结果:1.通过肺癌组织~1H NMR的代谢组学分析,肺癌组织/癌旁及分型相关的差异代谢物主要是脂质、乳酸和甜菜碱等,表明通过测定甲基化相关代谢物变化可能有助于肺癌的诊断和分型。2.建立胆碱及嘌呤代谢通路相关19种化合物的UPLC-MS-MS的定量方法。3.与癌旁组织相比,肺癌组织中嘌呤类物质的含量普遍上升。联合腺嘌呤、次黄嘌呤、肌苷和乙酰肉碱4个指标,其AUC为0.985。腺癌与鳞癌相比,胆碱相关代谢通路上物质的含量普遍偏高。联合组织中腺苷、鸟嘌呤、乙酰肉碱和肉碱含量为变量,可有效地对腺癌组织及鳞癌组织进行区分,其AUC为0.981。4.肺癌/健康组血清样品中黄嘌呤核苷、尿苷、鸟苷、腺嘌呤、腺苷、鸟嘌呤、尿酸、肌苷、胆碱、肉碱、肌酐、二甲基甘氨酸,乙酰肉碱和胱硫醚差异显著。联合血清鸟苷、腺嘌呤、尿酸和胱硫醚为组合变量,其鉴别诊断肺癌的AUC为0.993,灵敏度和特异性均大于85%。5.联合血清S-腺苷甲硫氨酸、CEA和SCC可以鉴别诊断腺癌与鳞癌,AUC为0.959,Logistic预测准确度为88.4%;联合血清黄嘌呤、NSE和SCC可鉴别鳞癌与小细胞肺癌,AUC为0.978,Logistic预测准确度为93.2%;联合血清CEA、NSE和S-腺苷甲硫氨酸可鉴别诊断腺癌与小细胞肺癌,AUC为0.989,Logistic预测准确度为96.7%。结论:本学位论文以非靶标和靶标代谢学技术发现和定量体液生物标志物组、筛选变量和建立诊断模型的思路是可行和有效的。部分胆碱和嘌呤类代谢物可作为肺癌诊断、分型(腺癌、鳞癌、小细胞癌)的潜在血清标志物,值得加大临床样本进一步研究和确证,具有一定的学术意义和临床转化价值。