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研究背景:动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是严重威胁人类健康的心血管疾病。血浆胆固醇水平与动脉粥样硬化斑块的形成密切相关。B类清道夫受体I(scavenger receptor class B type I,SR-BI)是高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)的高亲和力受体,主要介导血浆胆固醇逆向转运回肝脏,从而有利于防止AS的发生和发展。法尼酯X受体(farnesoid X receptor,FXR)是核受体超家族成员,通过调节诸多靶基因而在调控胆固醇、脂类和葡萄糖的代谢过程中发挥着极其重要的作用,FXR功能丧失与AS密切相关。然而,关于FXR功能丧失到底是促进还是抑制AS的发展,目前尚难以定论。由于FXR和SR-BI均高表达于肝脏,且二者均与AS密切相关,那么SR-BI是否是FXR的一个新靶基因,其表达是否可受到FXR的调节?弄清该问题,将为进一步阐明二者在AS发生发展中的作用及为寻找防治AS的新靶点提供新的科学依据。研究目的:探讨FXR对SR-BI表达的影响及可能机制。研究方法:选取人内皮细胞Eahy926、胎肝细胞L02和肝癌细胞HepG2为细胞模型。经FXR激动剂GW4064、androsterone和CDCA分别处理24h后,RT-PCR和Real-time PCR法检测SR-BI mRNA表达的变化;western blot法检测SR-BI蛋白表达的差异。在线预测SR-BI基因5’侧翼启动子区域(-1200～-59bp)可能存在的FXR结合位点;荧光素酶报告基因检测FXR对SR-BI启动子的调控;采用电泳迁移率变动实验,观察FXR对SR-BI启动子区域的直接结合作用。利用RT-PCR和Real-time PCR法检测PPARγ的表达;经PPARγ拮抗剂GW9662和FXR激动剂GW4064先后作用,采用RT-PCR、Real-time PCR和western blot法检测SR-BI表达的变化;并进一步用荧光素酶报告基因检测GW9662对SR-BI启动子的调控。经PPARγ激动剂troglitazone处理HepG2细胞,RT-PCR、Real-time PCR和western blot法检测SR-BI mRNA和蛋白表达的变化。在体动物喂食含CDCA的食物,RT-PCR、Real-time PCR和western blot法检测其SR-BI表达的变化。研究结果:(1)在FXR激动剂处理的细胞系中,发现FXR呈配体剂量依赖性的上调SR-BI mRNA和蛋白表达;(2)在HepG2细胞中,FXR可上调SR-BI启动子的活性,并可直接结合于SR-BI启动子区域(-1200/-59bp)DR8元件,上调SR-BI的表达;(3)在FXR激动剂处理的细胞系中,发现FXR可在转录水平上调PPARγ的表达,PPARγ拮抗剂可抑制FXR激动剂对SR-BI的诱导表达作用;(4)在HepG2细胞中,PPARγ激动剂可上调SR-BI mRNA和蛋白表达;(5)小鼠喂食含CDCA的食物,FXR可上调SR-BI的表达。结论:(1)体外研究显示,FXR可通过结合于SR-BI启动子区的DR8位点直接上调SR-BI的表达;(2)FXR也可经上调PPARγ而间接诱导SR-BI的表达;(3)在体动物实验显示,FXR可在小鼠体内上调SR-BI的表达。以上有关研究,为深入认识FXR和SR-BI在胆固醇代谢以及AS等相关疾病中的作用具有重要意义,二者有可能成为防治AS等相关疾病的新靶点。