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目的:阿奇霉素（Azithromycin,AZM）是一种大环内酯类抗生素,其上市的剂型有干混悬剂、胶囊、分散片和颗粒剂等普通剂型,但其味较苦,且常存在一些胃肠道反应,例如恶心、呕吐、胃酸等。本研究利用阿奇霉素水难溶性的性质,将其制成固体分散体（SD）,然后制成混悬剂,旨在控制药物的溶出速率,减小胃肠道反应,提高生物利用度,且SD技术具有掩味效果,可大大提高患者的依从性。方法:1阿奇霉素缓释固体分散体的制备:以乙基纤维素和十八醇为混合载体,采用溶剂-熔融法制备SD;a.称取处方量的乙基纤维素65℃磁力搅拌下溶于适量无水乙醇中,溶解后加入处方量的阿奇霉素原料药;b.将处方量的十八醇和AZX-3熔融,倒入混合均匀的a中,65℃下挥干无水乙醇;c.将熔融物平铺在不锈钢板上,用冷空气使其骤冷成固体,变脆变硬,24h后取出研磨,过40目筛。通过单因素考察SD的处方和工艺因素,并通过三因素三水平正交试验设计,以释放度为指标,筛选并确定最佳处方。2 SD的鉴定方法及初步稳定性考察:采用释放度法、差示热分析（DSC）法、X射线粉末衍射法对固体分散体进行验证;以外观、含量为考察指标,将SD进行影响因素试验,初步考察其稳定性。3干混悬剂的制备:将SD以外的辅料通过湿法制粒,过40目筛,干燥、整粒后,与处方量的SD混合,以沉降比和重新分散性为考察指标,确定混悬剂的最佳处方,并通过苦味考察确定矫味剂的用量。4对所制备的阿奇霉素缓释干混悬剂进行质量研究:建立了紫外可见分光光度法测定阿奇霉素缓释干混悬剂的释放方法、HPLC法测定阿奇霉素的含量,并进行方法学考察。按照最佳处方制备阿奇霉素缓释干混悬剂,以释放度、外观、含量为考察目标进行影响因素试验和加速试验,考察其稳定性。5以Beagle犬为受试动物,市售普通阿奇霉素干混悬剂为参比制剂。采用两制剂两周期交叉实验设计,采用LC-MS/MS法测定Beagle犬血液中阿奇霉素的药物浓度,对药代动力学、相对生物利用度及生物等效性进行研究。结果:1以药物释放度为指标,根据单因素考察结果和正交优化确定SD最佳处方和工艺。最优处方为:阿奇霉素100mg、乙基纤维素15mg、十八醇34.6mg、AZX-3 100mg,粒径大小为40-60目。2分别采用DSC法和X衍射法对固体分散体进行验证,结果表明固体分散体的DSC图谱中无主药的特征吸热峰;X衍射图谱中无主药的晶体特征衍射峰,说明药物以无定形状态分布于载体中。SD的初步稳定性试验表明在光照、高温40℃和高湿75%条件下其外观、释放度、含量均无明显变化,但在高湿92%条件下吸湿增重超限;且高温60℃条件下SD融化,这由载体材料的性质决定的,这也为下一步的干混悬剂的稳定性试验打下基础。3以沉降比和重新分散性为考察指标,通过单因素确定阿奇霉素缓释干混悬剂的最佳处方:SD0.8g、海藻酸钠0.25g、蔗糖1g、柠檬黄2mg、草莓香精2.5mg、微粉硅胶2.5mg。4建立了紫外-可见分光光度法测定阿奇霉素缓释干混悬剂的释放度。确定检测波长为482nm,辅料无干扰。方法学考察结果表明,阿奇霉素在5.00μg·m L-160.00μg·m L-1范围内,浓度与吸光度线性关系良好,稳定性、精密度、回收率均符合要求,此方法可用于阿奇霉素缓释干混悬剂释放度的测定。5建立了HPLC测定阿奇霉素含量的方法。考察结果表明,在0.025mg·m L-14mg·m L-1范围内,阿奇霉素浓度与峰面积有良好的线性关系,精密度、稳定性、回收率均符合方法学的要求。6对自制干混悬剂进行稳定性考察,结果与SD的初步稳定性考察结果相似,这主要是由SD的性质决定。结果表明自制制剂对湿热较敏感,应采取防潮措施。7 Beagle犬体内药动学研究结果表明,自制制剂的AUC0→∞与参比制剂无明显差异,Tmax有所延长,Cmax降低结论:阿奇霉素缓释干混悬剂处方及制备工艺简单可行,重现性好,在体内缓慢释放,减少了胃肠道反应,掩味效果良好,提高了患者的依从性。建立了释放度、含量及Beagle犬血浆药物浓度的测定方法,为制剂的质量研究提供保障。阿奇霉素缓释干混悬剂应低温防潮保存;体内药动学试验证明,自制与参比制剂生物不等效,自制制剂具有缓释效果。