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乳腺癌是女性最好发的恶性肿瘤之一,在乳腺癌的病人中约有90%的患者死于肿瘤转移。人磷脂酰乙醇胺结合蛋白4(hPEBP4)作为PEBP家族的新成员,可以在多种肿瘤细胞发挥抗凋亡功能。本研究中,我们发现在高转移性的乳腺癌细胞系MDA-MB-231细胞中hPEBP4表达水平明显高于非转移性的乳腺癌细胞系MCF-7细胞。在临床组织样品中也发现,hPEBP4的表达量与乳腺癌的临床转移呈正相关。在MDA-MB-231细胞中过表达hPEBP4可以在体外明显的促进细胞的侵袭能力,还能很显著的增强细胞在体内的转移能力；干扰hPEBP4很大程度上抑制了细胞体内体外的侵袭能力。进一步研究显示hPEBP4促进了转移相关的金属蛋白酶2,9,13(MMP2,9,13)的表达和活性。hPEBP4通过促进Akt的活化发挥促进乳腺癌细胞侵袭以及增加金属蛋白酶的表达。在裸鼠种植转移模型中,干扰Akt使hPEBP4介导的乳腺癌的转移恢复到对照水平。另外,我们发现hPEBP4作为一个支架蛋白增强了Akt跟Src之间的结合进而促进Akt的酪氨酸磷酸化,最终导致AKT的活化。结合乳腺癌临床组织样品信息,以及从体外细胞实验和动物实验获得的数据提示,在人类乳腺癌中hPEBP4是一个促进乳腺癌转移的功能分子,可能成为诊断乳腺癌转移的分子标记以及治疗乳腺癌转移的新的靶点。Th17细胞分泌的IL-17对于病源微生物的感染和自身免疫性疾病都有非常重要的作用；然而,IL-17信号通路的研究并不清楚。在本课题中,我们发现神经前体细胞表达发育调控样蛋白4(NEDD4L)可以负向调控IL-17信号通路及其介导的炎症反应。在宫颈内皮细胞癌Hela细胞中干扰NEDD4L促进了IL-17诱导的趋化因子和细胞因子的产生,在MEF细胞中NEDD4L的缺失也促进了IL-17诱导的炎症相关因子的产生。NEDD4L+/-小鼠对于IL-17诱导的肺部炎症也表现出更强的敏感性。在DSS诱导的肠炎中,NEDD4L+/-的小鼠表现出更明显的临床症状以及更严重的病理变化。进一步的研究发现在Hela细胞中干扰NEDD4L促进了P38和核转录因子κB的活化,而在NEDD4L缺失的MEF细胞中P38和核转录因子KB的活化也显著强于野生型MEF细胞。通过免疫共沉淀实验发现NEDD4L通过靶向结合有丝分裂原激酶MEKK2,导致MEKK2的K29位的泛素化,从而引起MEKK2蛋白的降解,发挥负向调控IL-17信号通路的作用。通过体外细胞实验和动物体内实验结果提示,E3泛素连接酶NEDD4L负向调控IL-17诱导的炎症反应,可能作为治疗IL-17信号通路参与的炎症反应和自身免疫性疾病的新靶点。