【摘 要】
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目的观察糖尿病认知功能障碍小鼠脑内海马区m6A相关酶的表达变化及脑内海马区YTHDF1过表达对糖尿病小鼠认知功能障碍的影响及可能机制。方法1.实验分组:1.1观察m6A相关酶的表达变化:8周龄ICR雄鼠,随机分为对照组（NC）、糖尿病组（DM）。1.2观察YTHDF1过表达的作用:将NC组分为对照+空白病毒组（NC+GFP）及对照+YTHDF1过表达病毒组（NC+YTHDF1）,将DM组分为糖尿病
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目的观察糖尿病认知功能障碍小鼠脑内海马区m6A相关酶的表达变化及脑内海马区YTHDF1过表达对糖尿病小鼠认知功能障碍的影响及可能机制。方法1.实验分组:1.1观察m6A相关酶的表达变化:8周龄ICR雄鼠,随机分为对照组（NC）、糖尿病组（DM）。1.2观察YTHDF1过表达的作用:将NC组分为对照+空白病毒组（NC+GFP）及对照+YTHDF1过表达病毒组（NC+YTHDF1）,将DM组分为糖尿病+空白病毒组（DM+GFP）、糖尿病+YTHDF1过表达病毒组（DM+YTHDF1）。2.病毒注射:利用脑立体定位技术向小鼠脑内海马背侧CA1区注射空白病毒或YTHDF1过表达病毒（携带绿色荧光蛋白GFP）,观察脑内海马区YTHDF1过表达对糖尿病小鼠认知功能障碍的影响。3.行为学检测:利用旷场实验检测小鼠的活动度,采用新旧事物识别及新旧位置识别实验评估小鼠的认知功能。4.采用ELISA法检测糖尿病小鼠血清胰岛素含量;采用HE染色方法观察糖尿病小鼠胰腺结构变化;应用Western Blot方法检测糖尿病认知功能障碍小鼠脑内海马区m6A相关酶的表达变化;应用免疫组织化学法观察YTHDF1过表达对糖尿病认知功能障碍小鼠脑内海马齿状回新生神经元标记物DCX表达的影响。结果1.与NC组相比,DM组小鼠出现明显的糖尿病症状:空腹血糖明显升高（P＜0.01）,24小时摄食量（P＜0.01）及24小时摄水量（P＜0.01）显著增加,体重明显减轻（P＜0.01）,胰岛素含量显著降低（P＜0.05）,胰腺HE染色显示胰腺结构受到破坏,提示连续5天腹腔注射55mg/kg STZ可诱导小鼠出现糖尿病症状。2.在实验第8周末,旷场实验结果显示,DM组与NC组小鼠活动度未见明显差异（P＞0.05）;新旧事物识别实验结果显示,DM组小鼠对新事物的辨别率显著降低（P＜0.0001）;新旧位置识别实验结果显示,与NC组小鼠相比,DM组小鼠对新位置的辨别率明显下降（P＜0.01）,提示糖尿病小鼠出现了明显的认知功能障碍。3.Western Blot结果表明,与NC组小鼠相比,DM组小鼠脑内海马区m6A相关酶出现异常表达,表现为YTHDC2（P＜0.05）和ALKBH5（P＜0.05）蛋白表达上调,而YTHDF1（P＜0.05）、YTHDF3（P＜0.05）和WTAP（P＜0.05）蛋白表达下调。4.脑内海马区YTHDF1过表达对糖尿病小鼠相关症状无明显影响:与DM+GFP组小鼠相比,DM+YTHDF1组小鼠空腹血糖升高（P＜0.0001）,24小时摄水量增加（P＜0.01）,而24小时摄食量（P＞0.05）,体重（P＞0.05）无明显差异。5.通过新旧事物识别实验发现,与DM+GFP组小鼠相比,DM+YTHDF1组小鼠对新事物的辨别率显著增高（P＜0.001）;新旧位置识别实验显示,与DM+GFP组小鼠相比,DM+YTHDF1组小鼠对新位置的辨别率增高（P＞0.05）,提示YTHDF1过表达能显著缓解糖尿病小鼠的认知功能障碍。6.免疫组织化学法分析发现,与NC+GFP组相比,DM+GFP组小鼠海马齿状回DCX阳性细胞数显著减少（P＜0.01）;而与DM+GFP组小鼠相比,DM+YTHDF1组小鼠脑内海马齿状回DCX的阳性细胞数量显著增加（P＜0.01）,提示YTHDF1促进海马神经发生。结论1.糖尿病认知功能障碍小鼠脑内海马区m6A相关酶出现异常表达,表现为YTHDC2和ALKBH5蛋白表达上调,而YTHDF1、YTHDF3和WTAP蛋白表达下调。2.脑内海马区YTHDF1过表达可以改善糖尿病小鼠认知功能障碍,其机制可能与YTHDF1促进糖尿病小鼠脑内海马齿状回的神经发生有关。
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