基于生物可降解的两亲性共聚物的纳米药物载体具有显著的优点：良好的生物相容性、降低药物的毒副作用、改善耐药性、提高病灶部位药物的累积量以及同时输送一种或多种药物等。然而传统的纳米药物载体一般是通过材料的降解或者药物缓慢的扩散作用释放药物,导致药物在胞内的累积量不足以达到杀死肿瘤细胞的有效浓度。肿瘤环境的特殊性为刺激敏感的纳米粒子对药物的可控释放奠定了基础。比如还原响应性,这主要是谷胱甘肽在肿瘤组织环境中的浓度分布有差异,其在肿瘤细胞外环境的浓度为2-20μM,远低于其在肿瘤细胞内环境的浓度(2-10×10-3M)。另外,在载体表面修饰上靶向功能配体,利用膜上表达的抗原或受体与靶向配体特异性相结合,以这种主动靶向的作用提高纳米载体在肿瘤细胞内的富集。比如叶酸(FA)是一种小分子的靶向配体,与卵巢癌以及乳腺癌细胞等细胞膜上表达过量的叶酸受体的特异性结合能力较强。最重要的是,纳米粒子进入细胞的方式与自由药物的方式不同。这种以内吞的方式进入细胞能够避免被耐药细胞膜中的P-糖蛋白(P-gp)识别,降低了p-gp对药物识别的能力,提高药物在胞内的富集。本文设计合成一系列的具有还原响应性的聚合物纳米药物载体,用于肿瘤药物在胞内的响应性协同传递以及克服肿瘤细胞的多药耐药性。论文第一章综述了智能型药物控释系统,归纳总结了药物控释系统的种类及刺激响应因素,并重点介绍了药物传递系统对不同药物的共传递及其产生的协同效应,以及肿瘤产生多药耐药性的机理及其逆转策略。论文第二章通过一步法合成具有还原响应性的两亲性交联聚合物PEG-P(TMC-co-TDCSS)载体用于阿霉素的传递释放。同时我们也制备了具有相同亲疏水比例的非还原敏感性两亲性交联聚合物PEG-P(TMC-co-TDCCC)以及非还原敏感性两亲性线性聚合物PEG-PTMC=以上聚合物能够在水溶液中自组装为纳米胶束。与线性聚合物PEG-PTMC胶束相比,PEG-P(TMC-co-TDCSS) 和 PEG-P(TMC-co-TDCCC)交联聚合物胶束表现除了极低的CMC值,稳定性较好。体外释药实验结果表明了在二硫苏糖醇(DTT)的还原条件下,负载于还原敏感交联胶束中的药物释放速率加快。尽管DOX-loaded PEG-P(TMC-co-TDCSS)胶束对HeLa细胞的毒性低于自由阿霉素,但是DOX-loaded PEG-P(TMC-co-TDCSS)的胞毒性明显高于非还原敏感交联载药胶束DOX-loaded PEG-P(TMC-co-TDCCC)以及非还原敏感线性载药胶束DOX-loaded PEG-PTMC。体外细胞内吞实验表明DOX-loaded PEG-P(TMC-co-TDCSS)胶束能够有效的进入Hela细胞内。论文第三章设计并合成了带有炔基以及酸敏感的缩醛基团的两亲性聚合物PEG-P(TMBPEC-co-MPMC)。这种两亲性聚合物首先在水相中自组装形成纳米胶束。然后通过加入交联剂1,2-二-(2-叠氮基乙基)二硫化物以及1,6-二叠氮基己烷,在胶束核内发生点击化学反应分别制备了具有酸敏感可逆核交联胶CCL/SS和不可逆核交联胶CCL/CC 。相、比于非交联胶束,交联胶束具有更好的稳定性与载药能力。最重要的是,负载有阿霉素的核交联胶束抑制耐药细胞MCF-7/ADR的生长能力远远高于自由阿霉素盐酸盐,这主要是因为载药的核交联纳米胶束是以内吞的方式进入肿瘤细胞,在这个过程中避免了P-糖蛋白(P-gp)的识别,增加载药胶束在肿瘤细胞内的累积量。由于CCL/SS胶束具有pH和还原敏感双重响应性,药物释放速率优于CCL/CC胶束,且DOX-loaded CCL/SS胶束对耐药细胞MCF-7/ADR的细胞毒性要高于DOX-loaded CCL/CC胶束。体外毒性、CLSM以及流式等结果实验表明DOX-loaded CCL/SS胶束不仅能够抑制正常肿瘤细胞的生长,而且能够成功地逆转MCF-7/ADR细胞的多药耐药性。论文第四章设计并合成了还原敏感紫杉醇(PTX)的聚碳酸酯前药,将此聚合物前药作为载体对另外一种抗肿瘤药物进行负载达到联合治疗的目的。通过控制前药聚合物对紫杉醇的载药量来控制其自组装行为,形成纳米胶束或是囊泡来负载另一种疏水或亲水形式的药物,阿霉素或阿霉素盐酸盐。进一步通过引入含有二硫键的交联剂制备了可逆交联前药纳米载体。负载的这两种药物在正常生理条件下的释放受到抑制,但在还原条件下会加速药物的释放。相比于前药纳米粒子来说,负载有两种药物的载药纳米粒子对于HeLa和MCF-7/ADR细胞都表现出了增强的毒性,尤其是对于MCF-7/ADR细胞。最重要的是负载有亲水药物阿霉素盐酸盐的前药囊泡对HeLa和MCF-7/ADR细胞的毒性表现出了协同作用。论文第五章设计并制备了核与核壳之间多位点二硫键,叶酸靶向修饰的可逆核交联胶束CCL/FA药物载体,将抗肿瘤药物阿霉素以及P-gp抑制剂TQR负载于其中用于克服肿瘤多药耐药。聚合物FA-PEG-PPDD的疏水主链在还原条件下能够分解为低分子量的小碎片。一方面,核交联胶束在生理条件下具有较好的稳定性,能够抑制药物的释放。另一方面,在还原条件下此核交联胶束的结构快速瓦解,加速TQR以及抗肿瘤药物阿霉素的释放。体外毒性试验、共聚焦以及流式等结果表明了这种两种药物共传递靶向载药胶束对MCF-7/ADR的细胞毒性要高于自由阿霉素、单种药物负载的胶束以及无靶向功能的载药胶束。这种存在叶酸介导的主动靶向作用、TQR组分增加药物的累积量以及胶束结构中的多位点二硫键等优势的还原敏感的靶向功能聚合物FA-PEG-PPDD的双载药体系在克服肿瘤耐药性的多药传递应用中有一定的前景。