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甲基苯丙胺(Methamphetamine, METH)为纯白色结晶体,俗称“冰毒”,起效快、作用时间长久,会引起神经元异常的代偿性适应,导致耐受、依赖、敏化以及复吸。METH复吸是威胁社会和健康的严重问题,目前,还没有有效的治疗方法。METH通过激活中脑缘的多巴胺系统(mesolimbic dopamine system, MLDS)诱导奖赏效应和精神兴奋。MLDS主要是指中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA)及其投射区伏隔核(nucleus accumbens, NAc).前额叶皮质(prefrontal cortex, PFC)等脑区共同构成的区域。METH增加多巴胺(dopamine, DA)的释放增加,而DA通过单胺氧化酶(monoamine oxidase, MAO)分解,产生二羟苯乙酸(dihydroxy-phenyl aceticacid, DOPAC)和过氧化氢,导致氧化应激。研究报道cAMP反应元件结合蛋白(cAMP response element binding protein, CREB)、AFosB和细胞周期依赖蛋白激酶5(Cyclin-depdent kinase 5,Cdk5)与METH诱导的成瘾密切相关。硫氧还蛋白-1(Thioredoxin-1, Trx-1)是重要的抗氧化蛋白,含有一个保守的活性位点序列：-Cys-Gly-Pro-Cys-,其分子量约为12KDa、除了抗氧化的作用外,其还具有多种生物学功能,如促进细胞增殖、调节转录因子活性及抗细胞凋亡等。Trx-1与硫氧还蛋白还原酶(Thioredoxin reductase,Trx R)、烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH)共同组成硫氧还蛋白系统。Trx-1可以保护细胞免于环境应激损伤,然而,其对抗METH所引起成瘾的研究还未见报道,因此,本课题探究了Trx-1通过中脑缘多巴胺系统对METH复吸的抑制的作用。条件性位置偏爱(Conditioned place preference，CPP)是一种常用的评估药物的奖赏效应或奖赏相关记忆的动物模型,CPP复吸点燃实验用于测试与METH的刺激有关的激发情感动机和药物复吸的行为。我们建立了METH复吸模型,并通过条件性位置偏爱复吸点燃实验验证其构建成功,行为学实验证明Trx-1高表达可以抑制METH诱导的CPP复吸点燃和行为敏化。我们还检测了VTA、NAc和PFC中相关蛋白的变化,发现在CPP复吸点燃模型中,Trx-1高表达抑制了METH诱导的Trx-1, △FosB, Cdk5,多巴胺D1受体(D1 dopamine receptor, D1R),多巴胺D2受体(D2 dopamine receptor, D2R),酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase，TH)口MAO表达的升高,以及恢复了多巴胺转运体(dopamine transporter, DAT)蛋白表达的降低。这些结果表明Trx-1通过调节中脑缘多巴胺系统VTA-NAc-PFC区的DA通路,进而调节ΔFosB和Cdk5的表达,从而抵抗了METH诱导的复吸点燃。总结：根据Trx-1抑制METH复吸诱导的药物渴求行为和中脑缘多巴胺系统相关蛋白变化,本实验证明了Trx-1有治疗METH复吸的作用,这为以后治疗METH复吸提供了新的作用靶点和理论依据。