流行病学资料显示,全球2型糖尿病(type 2 diabete mellitus,T2DM)患病率约为8.3%,T2DM患病人数已达3.71亿,预计2030年全球将有近5.52亿人身患糖尿病。随着我国经济水平的快速发展,我国居民的生活方式日趋西方化,T2DM的患病率也呈现出逐年上升的趋势。2010年的全国调查中发现,我国T2DM的患病人口数高达1.1亿,约占世界T2DM总人数的三分之一。T2DM不仅会给患者家庭和社会带来巨大的经济负担,而且其也是全球人口死亡率增加的重要危险因素。随着营养学科的发展,通过膳食调整的方式进行T2DM的防治已受到越来越多的专家、卫生部门的领导以及社会大众的关注。近年来,有多项研究发现n-3多不饱和脂肪酸(n-3 polyunsaturated fatty acid,n-3 PUFA)对T2DM患者的脂代谢、血压和炎症反应均有有效的调控效应。但是,近期发表的系统综述发现关于n-3 PUFA对T2DM患者的血糖调控的影响的临床研究结果存在明显的不一致性。通过仔细阅读这些文献发现,这可能与研究者在开展其人群试验时未考虑受试者膳食中n-6/n-3 PUFA比值、n-6/n-3 PUFA比值过高或者受试者膳食结构中碳水化合物的供能比过高有关。所以,我们推测低碳水化合物结合高n-3 PUFA(低n-6/n-3 PUFA比)的膳食结构,可能发挥有效改善T2DM患者血糖调控的能力。为验证该假设,本课题开展了T2DM患者的临床随机对照试验,试验干预分为高碳水化合物/低n-3 PUFA(High carbohydrate/low n-3 PUFA diet,HCD-3)、高碳水化合物/高n-3 PUFA(High carbohydrate/high n-3 PUFA diet,HCD+3)、低碳水化合物/低n-3 PUFA(Low carbohydrate/low n-3 PUFA diet,LCD-3)和低碳水化合物/高n-3 PUFA(Low carbohydrate/high n-3 PUFA diet,LCD+3)干预组。干预时间为12周,我们对不同膳食干预下受试者的血糖调控、胰岛素敏感性及其他相关生化指标进行了动态监测,并全面评价了LCD+3膳食干预对T2DM患者血糖调控的影响。此外,近期的多项研究已经证实,T2DM患者的肠道菌群存在显著的失衡,可导致机体肠道通透性发生改变,使肠道细菌更容易进入血液循环,从而影响机体各器官功能,引发炎症反应和胰岛素抵抗。膳食因素是引起肠道菌群变化的重要原因。既往研究发现,通过调整膳食中三大营养素的摄入比例能有效改善肠道菌群结构及功能,并且n-3 PUFA能够降低内毒素转运,同时通过减轻炎症反应从而保护肠黏膜屏障。由此,我们进一步分析了lcd+3膳食对t2dm患者肠道菌群的调节效应,并对其在lcd+3膳食改善血糖效应中的作用及机制进行了深入的探讨。除了膳食结构的调整外,t2dm患者和大众对如何选择饮料也存在诸多困惑。但是一项研究不可能解决所有问题,在上面提到的人群临床试验部分,各膳食干预组在饮料方面的个性化指导是一致的。所以,以上的研究并不能分析饮料的相关健康效应。从时效性角度考虑,我们也无法再次开展更多的临床随机对照试验。然而,meta分析能快速有效的解决这一问题,并且循证医学认为,基于临床随机对照试验的meta分析较单个随机对照试验具有更高的论证强度。为了能够从多角度探讨饮料对血糖调控和胰岛素敏感性的影响,本课题组开展了几种常见的饮料(果汁和绿茶)和白藜芦醇(红酒中的主要植物化学物)对血糖调控和胰岛素敏感性的影响的相关研究。所采用的方法主要有连续变量的meta分析,meta回归分析、敏感性分析、发表性偏倚和异质性分析等,纳入的研究均为临床随机对照试验,根据纳入研究的临床信息特征,还开展了相关的亚组分析。结果1.lcd+3膳食结构对t2dm患者血糖调控及肠道菌群的影响与hcd-3对照膳食组相比,lcd+3膳食干预8周后,糖化血红蛋白(hemoglobina1c,hba1c)hba1c就出现了显著的下降(p=0.02),下降幅度在第12周达到最大(-0.51%;95%ci:-0.64~-0.37%),且明显大于hcd+3和lcd-3组的hba1c的下降幅度。在干预第4周,lcd+3组就能够显著的降低t2dm患者的空腹血糖水平,hcd+3和lcd-3组出现显著的空腹血糖下调效应的时间均晚于lcd+3组。在第12周时,lcd+3组的受试者的空腹血糖水平下降了-1.32mmol/l(95%ci:-1.72~-0.93mmol/l),且明显大于hcd+3和lcd-3组的空腹血糖下降幅度。pcoa、聚类分析和rda研究结果提示各膳食干预组在为期12周的干预期间,受试者的肠道菌群beta多样性未发生显著的变化,置换多元方差分析也发现一致性的结果(p=0.58)。12周的lcd+3膳食干预显著的增加了受试者属水平的roseburia和faecalibacterium相对丰度,降低了prevotella的相对丰度。lcd-3组受试者12周属水平的prevotella相对丰度较0周时发生了显著的下降,faecalibacterium的相对丰度则发生了显著上升。hcd+3膳食干预显著地增加了roseburia的相对丰度。spearman相关性分析结果提示,lcd+3膳食干预引起的肠道菌群的改变与hba1c和空腹血糖的变化存在显著的相关性,结合干预期间变化大于1%的肠道菌群差异分析结果发现,lcd+3和lcd-3组prevotella与hba1c和空腹血糖存在显著的正相关,lcd+3和hcd+3组roseburia的变化与hba1c和空腹血糖存在显著的负相关。2.果汁对血糖调控和胰岛素敏感性的影响共有12篇人群研究纳入本次meta分析,合计总纳入人数为412。分别有12、5、3和3篇纳入文献报道了果汁对受试者空腹血糖、空腹胰岛素、hba1c和内稳态模型评价指数(homeostasismodelassessmentofinsulinresistance,homa-ir)的影响。研究发现,饮用果汁对空腹血糖(0.79mg/dl;95%ci:-1.44~3.02mg/dl;p=0.49)和空腹胰岛素水平(-0.74μiu/ml;95%ci:-2.62~1.14μiu/ml;p=0.44)均没有显著影响。亚组分析提示,人群地区分布,空腹血糖基线水平,干预时间,果汁血糖生成指数,果汁营养成分,多酚含量和研究质量等因素均未显著影响整体meta分析的结果。3.白藜芦醇对血糖调控和胰岛素敏感性的影响本meta分析一共纳入了11篇原始研究,受试者人数共计388名。研究发现,白藜芦醇能够显著降低糖尿病患者的空腹血糖和空腹胰岛素浓度及hba1c和homa-ir水平。但白藜芦醇不能显著影响正常人群的空腹血糖和胰岛素浓度及hba1c和homa-ir。亚组分析发现白藜芦醇对非糖尿病患者的生物学效应不受受试者体质指数、研究设计、白藜芦醇干预剂量和研究质量的影响。4.绿茶对血糖调控、胰岛素敏感性及血压的影响本meta分析一共纳入了17篇原始研究,受试者人数共计1133名。研究发现,绿茶能够显著降低空腹血糖(-0.09mmol/l;95%ci:-015~-0.03mmol/l;p<0.01)和hba1c水平(-0.30%;95%ci:-0.37~-0.22%;p<0.01)。绿茶不能明显影响空腹胰岛素浓度和homa-ir。但在选择高质量的研究进行亚组分析时发现绿茶可以显著降低空腹胰岛素水平(-1.16μiu/ml;95%ci:-1.91~-0.40μiu/ml;p=0.03)。评价绿茶干预对收缩压和舒张压的影响meta分析一共纳入了13篇相关文献,受试者人数共计1367名。研究发现,绿茶能够显著降低收缩压(-1.98mmhg;95%ci:-2.94~-1.01mmhg;p<0.001)和舒张压水平(-1.92mmhg;95%ci:-3.17~-0.68mmhg;p=0.002)。亚组分析发现绿茶对血压的调控效应仅出现在低剂量茶多酚和长期干预亚组,同时发现,不含咖啡因的绿茶对血压调控效果显著。全文结论:1.本临床试验研究发现n-3pufa和lcd均能对t2dm受试者的血糖调控发挥有益的健康效应。当把将两者相结合时,lcd+3膳食干预会产生更快且更强的调控效应。同时,本研究发现lcd+3膳食结构对血糖调控的有益健康效应可能与其靶向调控T2DM患者的肠道中的Prevotella和Roseburia菌群水平有关。2.果汁对血糖调控和胰岛素敏感性均没有显著影响,且不受人群地区分布,空腹血糖基线水平,干预时间和果汁血糖生成指数等因素的影响。3.白藜芦醇能够显著改善糖尿病患者血糖调控和胰岛素敏感性。但是,对非糖尿病患者的各项血糖相关指标没有显著影响。4.绿茶能够显著改善空腹血糖和HbA1c水平。通过对高质量的纳入研究进行Meta分析发现绿茶可能也有益于空腹胰岛素水平的调控。同时,本研究还发现绿茶具有调控受试者收缩压和舒张压的健康效应。