研究背景：
　　血管平滑肌不仅参与胚胎血管发育时期血管壁的形成，还参与成熟血管损伤后的血管重构，在血管生理和病理条件下发挥重要功能。血管在胚胎发育阶段，首先由内皮细胞形成管腔状结构，之后内皮细胞通过招募平滑肌细胞包裹在其外面形成具有多层细胞的血管中膜，平滑肌细胞功能的正确维持在这个过程中起着关键作用。在成熟血管中，由于平滑肌细胞具有高度可塑性，血管受损后能够从分化型细胞转变为增殖型细胞，发生过度增殖促进血管产生病理性重构，进而形成平滑肌增生性血管病，因此深入研究平滑肌细胞表型转化和增殖能力的调控有利于理解血管稳态。Shp2是PTPN11编码的非受体型酪氨酸磷酸酶，广泛分布于机体的各个器官和组织，参与调控多种信号途径介导的生理功能。体外研究发现Shp2参与调控血管平滑肌细胞的增殖，肺动脉高压患者肺动脉平滑肌细胞Shp2表达增加，提示Shp2可能在体内也参与调控平滑肌细胞功能，但是关于Shp2在体内调控平滑肌细胞的何种功能以及相应的调控机制目前并不清楚。
　　研究目的和方法：
　　为了探索Shp2在体如何调控平滑肌细胞的功能，利用SM22α-Cre工具鼠构建Shp2平滑肌细胞条件性敲除小鼠模型，分析敲除小鼠胚胎表型，通过胚胎石蜡切片HE染色、免疫荧光染色、蛋白免疫印迹、Q-PCR、流式细胞计数等方法研究Shp2在胚胎发育中血管平滑肌细胞增殖、分化、凋亡等细胞功能中的作用。此外，利用SMMHC-CreERT2工具鼠构建他莫昔芬诱导敲除血管平滑肌细胞Shp2的小鼠模型，通过颈总动脉结扎造模研究成体血管重构过程中Shp2对平滑肌细胞的调控。
　　研究结果：
　　SM22α-Cre驱动的Shp2条件性敲除小鼠从E16.5天开始，约有19%纯合敲除的小鼠发生弥漫性出血、胚胎致死现象；存活的E16.5天平滑肌细胞缺失Shp2的小鼠胚胎血管表现为血管壁厚度变薄、平滑肌细胞数量减少、合成胞外基质能力下降、增殖能力减退等特点；同时发现Shp2缺失导致平滑肌细胞周期蛋白CyclinD1表达降低，TGFβ刺激下Smad2蛋白的活化水平下降等特征；此外Shp2缺失的小鼠胚胎表现出心室扩张、肌小梁减少、心室壁致密化不全等病理特征。
　　颈总动脉结扎诱导Shp2在平滑肌细胞中高表达，提示Shp2参与血管重构。在成年小鼠的血管平滑肌细胞中诱导敲除Shp2后，可明显抑制结扎诱导的内膜新生；同时在颈总动脉结扎后不同时间点观察到，缺失Shp2的血管平滑肌细胞在结扎诱导下转变为增殖型的平滑肌细胞数量减少、表达周期蛋白CyclinD1的比例降低。说明Shp2可通过调控平滑肌细胞的表型转化和增殖能力参与血管重构。
　　结论：
　　1.平滑肌细胞缺失Shp2的小鼠胚胎致死，细胞增殖能力下降，说明Shp2在小鼠发育过程中正向调控平滑肌细胞增殖。
　　2.Shp2正向调控平滑肌细胞发生表型转化和增殖参与颈总动脉结扎诱导的血管重构。
　　3.磷酸酶Shp2可能是平滑肌增生性血管病的有效分子靶标。