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第一部分难治性精神分裂症与COMT基因多态性关联研究目的:①比较汉族人群难治性精神分裂症和非难治性精神分裂症患者儿茶酚—O—甲基转移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)基因多态性差异;②比较汉族人群有无阳性家族史精神分裂症患者之间的COMT基因多态性差异;③比较汉族人群阳性精神分裂症和阴性精神分裂症患者之间的COMT基因多态性差异。方法:采用聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)和限制性片断长度多态性(restriction fragment length polymorphism,RFLP)技术,检测105例非难治性精神分裂症患者和121例难治性精神分裂症患者、113例家族史阴性精神分裂症患者与63例家族史阳性精神分裂症患者、63例阴性症状为主分裂症患者与115例阳性症状为主分裂症患者COMT基因型,并分别比较难治性和非难治性精神分裂症组、家族史阴性与家族史阳性精神分裂症组、阴性症状为主与阳性症状为主精神分裂症组之间的COMT基因多态性差异。结果:①非难治性精神分裂症组(61.0%)中COMT基因型G/G显著性较难治性精神分裂症组(44.6%)高(P＜0.05)。②家族史阳性精神分裂症组和家族史阴性精神分裂症组、阳性精神分裂症和阴性精神分裂症组之间的COMT基因频率分布无显著性差异。结论:①COMT中G/G基因型与非难治性精神分裂症关联,可能是非难治性精神分裂症保护因子。②有无阳性家族史、阳性症状和阴性症状分裂症与COMT基因多态性无关联。第二部分难治性精神分裂症与5-HT2A基因多态性关联研究目的:①比较汉族人群难治性精神分裂症和非难治性精神分裂症患者的5—羟色胺2A受体(serotonin 2A receptor,5-HT2A)基因多态性差异。②比较汉族人群有无阳性家族史精神分裂症患者之间的5-HT2A基因多态性差异。③比较汉族人群阳性精神分裂症和阴性精神分裂症患者之间的5-HT2A基因多态性差异。方法:采用聚合酶链反应(PCR)和限制性片断长度多态性(RFLP)技术,检测92例难治性精神分裂症患者和91例非难治性精神分裂症患者、114例家族史阴性的精神分裂症患者与63例家族史阳性的精神分裂症患者、63例阴性症状为主的精神分裂症患者与116例阳性症状为主的精神分裂症患者5-HT2A基因型,并分别比较难治性和非难治性精神分裂症组、家族史阴性与家族史阳性精神分裂症组、阴性症状为主与阳性症状为主的精神分裂症组之间的5-HT2A基因多态性差异。结果:难治性和非难治性精神分裂症组、家族史阳性和家族史阴性精神分裂症组、阳性症状为主和阴性症状为主精神分裂症组之间5-HT2A基因频率分布无显著性差异。结论:本组样本中精神分裂症患者是否难治、有无阳性家族史、阳性症状为主抑或阴性症状为主等临床特征,与5-HT2A基因多态性无关联。第三部分难治性精神分裂症与ApoE基因多态性关联研究目的:①比较汉族人群中精神分裂症患者与正常对照人群的载脂蛋白酶E(Apolipoprotein E,ApoE)基因多态性差异。②比较汉族人群难治性精神分裂症和非难治性精神分裂症患者ApoE基因多态性差异。③比较汉族人群有无阳性家族史精神分裂症患者之间的ApoE基因多态性差异。④比较汉族人群阳性精神分裂症和阴性精神分裂症患者之间的ApoE基因多态性差异。方法:采用聚合酶链反应(PCR)和限制性片断长度多态性(RFLP)技术,检测75例正常人、138例难治和97例非难治性精神分裂症患者ApoE基因型,检测110例家族史阴性与61例家族史阳性的精神分裂症患者ApoE基因型,检测86例阴性症状为主与149例阳性症状为主的精神分裂症患者ApoE基因型,并分别比较精神分裂症患者组和正常对照组、难治和非难治性精神分裂症组、家族史阴性与家族史阳性精神分裂症组、阴性症状为主与阳性症状为主的精神分裂症组之间的ApoE基因多态性。结果:①精神分裂症组ApoE 3/4基因型和ε4等位基因频率(39.6%,21.9%)明显高于正常对照组(6.7%,303%),而其2/2基因型、3/3基因型和ε3等位基因(0.0%,48.5%,72.3%)明显低于正常对照组(1.3%,78.7%,88.7%)。②难治性精神分裂症组ApoE 3/4基因型和ε4等位基因频率(46.4%,26.1%)显著性高于非难治性精神分裂症组(29.9%,16%),而其2/3基因型频率(4.3%)明显低于非难治性精神分裂症组(13.4%)。③家族史阳性精神分裂症组ApoE等位基因ε4((21.3%))频率显著性高于家族史阴性精神分裂症组(10.9%),而其等位基因ε3及基因型3/3频率(70.5%,49.5%)明显低于家族史阴性精神分裂症组(83.2%,70.0%)。④阳性精神分裂症和阴性精神分裂症组的ApoE基因频率分布无显著性差异。结论:①ApoE 3/4基因型和ε4等位基因是精神分裂症和难治性精神分裂症危险因子。②ApoE等位基因ε4是家族史阳性精神分裂症的易感因子,而等位基因ε3及基因型3/3是家族史阴性精神分裂症的保护因子。③精神分裂症患者是表现为阳性症状还是阴性症状,可能与ApoE基因无关。第四部分难治性精神分裂症与CYP2D6基因多态性关联研究目的:①比较汉族人群难治性精神分裂症和非难治性精神分裂症患者的细胞色素P4502D6酶(cytochrome P4502D6,CYP2D6)基因多态性差异。②比较汉族人群有无阳性家族史精神分裂症患者之间的CYP2D6基因多态性差异。方法:采用聚合酶链反应(PCR)和限制性片断长度多态性(RFLP)技术,检测92例难治性精神分裂症患者和92例非难治性精神分裂症患者、123例家族史阴性的精神分裂症组与61例家族史阳性的精神分裂症组CYP2D6基因型,分别比较难治性和非难治性精神分裂症组、家族史阴性与家族史阳性精神分裂症组之间的CYP2D6基因多态性差异。结果:①难治性精神分裂症组CYP2D6基因型C/T频率(14.13%,26.09%;OR=0.47,P=0.043)和等位基因C(34.78%,51.63%;OR=0.50,P=0.002)显著性低于非难治性精神分裂症组,而其基因型T/T(44.57%,29.34%;OR=1.94,P=0.032)和等位基因T(65.22%,48.31%:OR=2.00,P=0.002)则显著性高于非难治性精神分裂症组。②家族史阳性精神分裂症组和家族史阴性精神分裂症组之间CYP2D6基因频率分布无显著性差异。结论:①本组样本中CYP2D6C188T基因多态性与难治性精神分裂症关联,本组中国汉族人中22号染色体长臂(22q13.1)可能存在难治性精神分裂症的易感性基因。②精神分裂症患者家族史是否阳性与CYP2D6C基因多态性无关联。第五部分难治性精神分裂症影响因素的综合分析目的:探讨影响精神分裂症难治性的关键因素。方法:对难治性分裂症和非难治性分裂症患者,对COMT、5-HT2A、CYP2D6、COMT*5-HT2A、COMT*CYP2D6、5-HT2A*CYP2D6、COMT*5-HT2A*CYP2D6基因、家族史、阴性/阳性症状9个指标进行定量评估,并作Logistic回归分析及卡方检验。结果:①ApoE基因型3/4和等位基因4、CYP2D6基因型T/T和等位基因T与难治性精神分裂症关联,可能是难治性精神分裂症易感性基因;而难治性精神分裂症组COMT基因型G/G、ApoE基因型2/3、CYP2D6基因型C/T和等位基因C频率显著性低于非难治性精神分裂症组,可能是非难治性精神分裂症保护性基因。5-HT2A基因型及等位基因作为一个独立变量,与精神分裂症的难治性无关。②精神分裂症患者阳性家族史与COMT、5-HT2A、CYP2D6C基因多态性无关联,阳性家族史与难治性分裂症无显著性相关。但ApoE等位基因4是阳性家族史精神分裂症的易感因子,而等位基因3及基因型3/3是阴性家族史分裂症的保护因子。③阴性症状与难治性精神分裂症显著性相关,但COMT、5-HT2A、ApoE基因多态性在阳性症状为主精神分裂症和阴性症状为主的精神分裂症中可能不起重要作用。④多因素综合分析发现,阴性/阳性症状、COMT*5-HT2A、COMT和CYP2D6基因是影响精神分裂症难治性的四个主要因素。其中,阴性/阳性症状是首要影响因素,而COMT*5-HT2A、COMT和CYP2D6基因多态性可作为精神分裂症难治性的三项主要预测因素,且COMT和5-HT2A基因具有交互作用。结论:影响精神分裂症疗效的关键因素依次为阴性/阳性症状、COMT*5-HT2A、COMT和CYP2D6基因。