基因突变和其启动子甲基化是使基因转录静止甚至整个基因失活的主要原因之一，在癌症的发生和发展过程中起重要作用。10％的胃癌表现为家族聚集性胃癌，家族聚集性胃癌可由强遗传易感性基因(例如E-cadherin基因)引起；胃癌的家族聚集性也可是弱遗传易感性基因共同作用并在某些环境因素作用下经过漫长过程所产生的一个总效应。E-cadherin基因作为转移抑制因子在胃癌的发展过程中起着重要的作用，其基因一旦突变遗传给后代，就会大大增加后代患肿瘤的危险性。家族性胃癌遗传易感基因的研究被认为是未来十年胃癌最有潜力的研究项目。NCCN2008胃癌治疗指南明确指出：25％的常染色体显性遗传性弥漫型胃癌易感家族存在上皮钙粘素(E-cadherin)突变，对具有遗传性弥漫型胃癌家族史并携带胚系E-cadherin的截断突变的无症状年轻患者提供遗传咨询和实施预防性胃切除术，可以有所裨益。E-cadherin基因胚源性突变在世界很多地方都有的报道，但即使是在符合标准的HDGC家族中E-cadherin突变检出率仅为25％-36％，仍然有60％以上家系遗传易感基因未被发现，家族性肠性胃癌的遗传易感基因尚未发现。在我国，尚无明确资料证实胃癌和家族性胃癌的分子遗传学基础：与E-cadherin基因的表达、甲基化及突变的关系也尚无系统研究；是否存在其他相关基因及与HNGC和FIGC多效易感基因需进一步探讨；故进一步发现和筛选家族性胃癌易感基因任重道远。胃癌是我国头号肿瘤杀手，我图人口众多，是胃癌的高发地区，胃癌是早期发现后能够治愈的疾病，所以确定与胃癌易感性相关的基因，将在确定易感人群，早期诊断，早期治疗上具有非常重要的作用。　　 第一部分我国家族性胃癌家系的临床病理特点及相关肿瘤分析　　 目的：研究我国南方家族性胃癌的家系发病特点和预后，及其家系中发生相关肿瘤的特点，探讨我国家族性胃癌的诊断和筛选方法。　　 方法：该院胃肠胰外科单病种胃癌资料库中自1994年6月至2007年10月共有完整随访资料的胃癌患者1225例(均有病理学诊断)。对这些胃癌患者进行详细的家系调查和家系随访，详细记录家族史，患肿瘤人数，肿瘤部位和肿瘤类型，患病年龄。收集8个符合国际遗传性胃癌协作组制定的(ICG-HGC)遗传性胃癌家系和可疑ICG-HGC家系，绘制其家系图谱，分析其发病病理特点及预后，同时了解其家族成员发生相关肿瘤特点。　　 结果：中国南方胃癌家族史的站3.1％，符合ICG-HGC筛选标准的占0.98％。ICG-HGC家系和可疑ICG-HGC家系中，发病年龄29-65岁，共有肿瘤病灶58个包括一例多源癌，其中胃肿瘤病灶41个，以胃窦、体部为主，病理类型为中低分化腺癌；胃外肿瘤17个，其中结直肠肿瘤6个；十一例先证者中根治术后四例生存时间大于3年，最长超过十年。　　 结论：　　 1.我国南方家族性胃癌表现为发病年龄轻，病理分化差，进展期胃癌，远端胃发生为主。　　 2.常伴发肠道肿瘤；遴选ICG-HGC家系应注意与遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)家系区　　 3.中国南方胃癌家族史的站3.1％，符合国际家族性胃癌筛选标准的占0.98％。　　 第二部分上皮型钙黏素基因表达及启动子甲基化与胃癌家族遗传性　　 目的：检测家族遗传性胃癌和伴胃癌家族史和肿瘤家族史胃癌及散发性胃癌的上皮性钙黏附素基因(E-cadherin)启动子区甲基化和蛋白表达情况，探讨家族性遗传性胃癌与E-cadherin基因甲基化和蛋白表达的关系。　　 方法：采用免疫组织化学方法检测符合ICG-HGC诊断标准的8例家族性遗传性胃癌和伴胃癌家族史胃癌的有30例，伴肿瘤家族史胃癌患者30例，散发性胃癌20例的上皮性钙黏附素蛋白表达情况及上述标本的E-cadherin基因启动子甲基化情况，进行分析，探讨家族性胃癌发生的分子遗传学基础。　　 结果：E-cadherin在各组胃癌中表达均下调，与正常组织差异具有统计学意义。家族性遗传性胃癌中E-cadherin表达下调与其他胃癌组相比差异具有统计学意义。在各组中均不同程度发生E-cadherin基因启动子甲基化，在家族遗传性胃癌、伴胃癌家族史胃癌与肿瘤家族史和散发性胃癌相比差异具有统计学意义。　　 结论：　　 1.上皮性钙黏附素蛋白表达抑制在胃癌中并不少见，E-cadherin基因启动子区甲基化可能是导致E-cadherin基因表达下调的重要原因。　　 2.E-cadherin蛋白表达在家族遗传性胃癌组明显降低，E-cadherin基因可能是家族遗传性胃癌的分子遗传学基础。　　 第三部分 E型钙依赖粘附蛋白基因与家族遗传性胃癌的关系　　 目的：检测家族遗传性胃癌家系患者的E型钙依赖粘附蛋白基因(E-cadherin)和蛋白表达和启动子区甲基化及胚系和体细胞突变情况，探讨E-cadherin基因在中国家族遗传性胃癌中的作用。　　 方法：8个符合家族遗传性胃癌(ICG-HGC)的患者的肿瘤和血液或正常组织标本，采用免疫组化、甲基化特异PCR、聚合酶链反应(PCR)、变性高效液相色谱分析(DHPLC)和直接测序法对E-cadherin基因进行蛋白、启动子甲基化和体细胞和胚系突变的全基因筛查。　　 结果：免疫组化检测7个患者E-cadherin基因蛋白表达阴性，1个表达明显下调；6个患者肿瘤组织标本表现为启动子甲基化，5个患者在肿瘤组织标本中发现了6个突变，包括两个同义突变和4个错义突变，而在正常组织未发现同样的种系突变：4个患者表现为既有体细胞突变又有启动子甲基化现象，2个患者仅表现为启动子甲基化，1个患者仅发现体细胞突变，1个患者既没有体细胞突变也没有启动子甲基化现象。　　 结论：　　 1.E-cadherin种系突变在我国家族遗传性胃癌中可能并不常见，。　　 2.E-cadherin基因的体细胞突变和启动子甲基化可能是导致家族性胃癌患者E-cadherin基因的下调的主要原因：可能还有其他的分子途径参于E-cadherin基因的下调机制。　　 第四部分胃癌家族遗传性的研究　　 目的：检测30例伴家族史胃癌和8例遗传性胃癌家系患者的E-钙粘附素基因(E-cadherin)的蛋白表达和启动子甲基化及胚系突变情况，探讨E-cadherin基因在我国家族性遗传性胃癌中的意义。　　 方法：采用免疫组织化学、甲基化特异性PCR(MS-PCR)、变性高效液相色谱技术(DHPLC)和直接测序法对30例伴家族史胃癌和8例符合家族遗传性胃癌筛选标准(ICG-HGC)的患者的血液或正常组织标本的E-cadherin基因进行检测。　　 结果：16例伴胃癌家族史胃癌肿瘤组织标本E-cadherin阴性表达，遗传性胃癌肿瘤标本E-cadherin基因7个表达阴性，1个表达明显下调；伴胃癌家族史胃癌19例和遗传性胃癌6例标本表现为启动子甲基化。在30例伴家族史胃癌中2例患者发现了3个同义突变，而在遗传性胃癌的中未发现E-cadherin种系突变。　　 结论：　　 1.我国家族遗传性胃癌中E-cadherin种系突变可能并不常见，或有其它遗传易感基因参与。　　 2.E-cadherin基因启动子区甲基化是导致了E-cadherin基因表达下调的主要原因。