研究背景：生长激素缺乏症(GHD)是指由于垂体前叶合成分泌释放生长激素(GH)不足所致的生长发育障碍,临床主要表现为身材矮小、生长缓慢两个方面。临床上根据其激素缺乏的种类不同可分为：单一生长激素缺乏症(IGHD)和多种垂体激素缺乏症(MPHD)。MPHD是指除GH缺乏外,还有一种以上其他垂体激素的缺乏,临床表现除身材矮小以外还包括甲状腺功能减退、肾上腺皮质功能减退和性发育障碍等,而且与各学科相互交叉,严重影响儿童青少年的身心健康,重者不能自理,甚至猝死。GHD患儿若不能及时的给予诊断和治疗,将会导致成年后身材显著矮小、心血管疾病发生率明显升高。继发于MPHD的甲状腺功能减低对神经系统的损害更大；伴有促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏的患儿,在应激状态下(感染、手术、创伤等)可出现肾上腺危象及低血糖抽搐等;伴有促性腺激素(FSH和LH)缺乏豹MPHD患儿,性发育不良和性发育停止,是导致成人期不育的重要原因之一,严重影响青少年儿童的正常生长发育及其一生的生活和幸福。因此GHD的及时诊断和有效治疗关系到患儿的生命、成长、发育及其一生的健康和生活质量。临床上应用GH治疗GHD患儿,迄今已有40余年的历史。近年来随着国产rhGH的相继问世,许多GHD患儿的成年终身高(FAH)达到遗传靶身高(THt)范围。但是,由于机体各内分泌系统之间的相互影响和密切关联,GHD患儿应用rhGH治疗并不仅是一个简单的单药替代治疗,在应用GH替代治疗的同时,可能对下丘脑-垂体-甲状腺轴(HPT)、下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)及下丘脑-垂体-性腺轴(HPG)等内分泌轴造成影响,临床上出现继发性甲状腺功能减低、肾上腺皮质功能减低和性发育异常等情况,因此在应用GH治疗的过程中,应定期检测各内分泌轴的功能,在出现甲状腺、肾上腺及性腺等内分泌腺功能不足时,应该给予及时补充药物进行替代治疗。对于GHD患儿在rhGH治疗过程中应如何调整甲状腺、肾上腺及性腺轴的激素水平,使它们既不影响rhGH发挥治疗效果,同时又能维持患儿正常的生理活动需求,甚至能起到相互协同作用,促进rhGH的疗效；对于MPHD患儿应如何改善性腺功能,诱导性发育,从而更好的改善身高,目前国内外尚无明确的报道。因此,本研究拟回顾性分析72例GHD患儿在接受rhGH治疗前后激素水平的变化,从多方面对IGHD和MPHD患儿进行比较,观察rhGH治疗对GHD患儿下丘脑-垂体-甲状腺素轴(HPT)、下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)和下丘脑-垂体-性腺轴(HPG)的影响,分析影响患儿成年终身高的因素和青春期生长因素。研究目的：回顾性分析72例生长激素缺乏症(GHD)患儿重组人生长激素(rhGH)治疗前后游离甲状腺素(FT4)、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、促甲状腺素(TSH)、皮质醇(COR)、促肾上腺皮质激素(ACTH),胰岛素样生长因子-1(IGF-1),睾酮(T)、雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、催乳素(PRL)水平,从多方面对IGHD和MPHD患儿进行比较,观察rhGH治疗对GHD患儿下丘脑-垂体-甲状腺素轴、下丘脑-垂体-肾上腺轴和下丘脑-垂体-性腺轴的影响,分析影响患儿成年终身高的因素和青春期生长因素,为临床应用rhGH治疗GHD患儿提高治疗效果,更好的改善终身高,全面提升患儿的生活质量提供临床理论依据。研究方法：搜集整理2007.6-2013.6儿科内分泌病房及门诊资料完整且用rhGH治疗疗程达6个月以上的GHD患儿共72例(男59例,女13例)。单纯生长激素缺乏(IGHD)组共20例(27.8%),其中男15例,女5例,平均年龄10.5±2.0(8～14)岁。多种垂体激素缺乏(MPHD)组共52例(72.2%),其中男44例,女8例,平均年龄为12.1±2.2(10～14)岁。多种垂体激素缺乏具体如下：TSH,ACTH,FSH/LH缺乏(n=22)；TSH和FSH/LH缺乏(n=16):ACTH和FSH/LH缺乏(n=10)； FSH/LH缺乏(n=4)。其中32/52(61.5%)的MPHD患儿在rhGH治疗前表现为ACTH缺乏,40/52(76.9%)患儿表现为TSH缺乏,52/52(100%)患儿均有FSH/LH缺乏。已达终身高组男性患儿20例,其中IGHD组5例,rhGH治疗开始时平均年龄为11.67±0.74岁,MPHD组15例,rhGH治疗开始时平均年龄为12.37±0.87岁。激素检测指标：游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、促肾上腺皮质激素(ACTH).皮质醇(COR)、卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、睾酮(To))、泌乳素(PRL)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)。比较两组患儿在rhGH治疗前后各激素水平的变化。观察激素替代治疗(HRT)的时间、剂量及相互作用,开始治疗后1-3月复诊一次,稳定后3个月复诊1次。对已达成年终身高的男性患儿分析影响成年终身高的因素和青春期的生长因素。统计学分析：连续变量采用均数±标准差(x±S)表示,分类变量则用百分比表示。两组间非参变量比较选用Mann-Whitney U检验,而分类变量比较采用Fisher’精确检验,药物治疗前后数据比较选用配对t检验,计量资料两变量之间的直线相关关系选用直线相关分析法(Pearson correlation),以P<0.05为差异有统计学意义。所有数据均采用SPSS 15.0进行统计分析。结果：1、下丘脑-垂体-甲状腺素轴变化IGHD组患儿在应用rhGH治疗前血FT3、FT4和TSH均在正常范围内。MPHD)组患儿76.9%表现为TSH水平降低(40/52)(血清TSH水平为2.3±1.9IU/L),88.5%表现为FT4水平降低(46/52)(血清FT4水平为8.9±2.4pmol/L).对中枢性甲状腺功能减退患儿首先给予左旋甲状腺素钠(优甲乐)替代治疗,直至血FT4水平稳定在正常水平后再开始rhGH治疗,治疗后血FT417.4±3.4pmol/L,TSH 0.6±0.6 μIU/ml.将FT4达到正常上限时优甲乐(L-T4)用量(u g/kg/d)与最初FT4做相关性研究,r-=-0.8,P<0.001。二者之间呈显著直线负相关,回归方程L-T4用量(p g/kg／d)=3.5-0.2×FT4(pmol/L).rhGH治疗前两组患儿FT3水平比较无显著差异,P>0.05；MPHI)组患儿FT4水平较IGHD组低(IGHD组19.2±2.9,MPHD组17.4±3.4 pmol/L,对照本地实验室正常儿童及青少年参考值FT4 11.5～22.7pmol/L,两者均在参考范围内),FT3/FT4较ICHD组高(IGHD组O.28±0.05,MPHD组0.33±0.08),差异具有显著性,P<0.05(MPHD组为应用左旋甲状腺素钠治疗后)。rhGH治疗3个月后,IGHD组FT3水平较前增高,FT4水平较前降低,差异均无显著性,P>0.05:FT3/FT4较前增高,差异具有显著性,P<0.01；TSH水平治疗前后均值无明显变化。MPHD组患儿FT3水平较治疗前明显增高,FT4水平明显降低,FT3/FT4明显增高,差异有显著性,P均<0.01。TSH水平治疗前后均值无明显变化。2、下丘脑-垂体-肾上腺轴的变化2.1.rhGH治疗前HPA轴水平61.5%的MPHD患儿表现为肾上腺功能减低(32/52)(血清皮质醇水平在rhGH治疗前为60.17±34.06 nmol/L).rhGH治疗前给予HC口服。皮质醇水平和HC剂量有明显的负相关(r=-0.899,p<0.0001,HC mg/m2/d=14.00-0.08×pre-COR nmol/L).HC治疗1个月后皮质醇水平高于正常范围(对照本地实验室正常儿童及青少年COR参考值171～536pmol/L)(p<0.01)；ACTH水平明显下降(p<0.05)。2.2.rhGH治疗后HPA轴变化两组患儿在rhGH治疗3个月后,血清皮质醇平均水平明显降低(MPHD组：治疗前317.4±111.2 nmol/L,治疗后159.6±85.3 nmol/L,p<0.001；IGHD组：治疗前328.3±89.0 nmol/L,治疗后272.0±79.4 nmol/L,p<0.01)).MPHD患儿平均皮质醇水平明显低于IGHD组(p=0.0001),两者有显著差异。40%(8例)的患儿血浆皮质醇的浓度低于正常值。rhGH治疗6个月后,MPHD组平均血清皮质醇水平持续降低,与之前比明显下降(治疗后3月159.6±85.3nmol/L,治疗后6月90.5±69.3 nmol/L,p<0.05).IGHD组平均血清皮质醇水平维持在正常水平(治疗后3月272.0±79.4 nmol/L,治疗后6月253.5±±96.0nmol/L,p>0.05),无肾上腺功能低下。两组患儿ACTH水平在rhGH治疗期间没有明显差异。其中,MPHD组患儿ACTH水平即使在低皮质醇血症发生时仍保持在正常范围(治疗前26.3±12.1 IU/L,治疗后3月23.8士9.2 IU/L,治疗后6月22.8±10.4 IU/L,p>0.05)。2.3、比较MPHD组在HC治疗前后HV、BMI和BA的变化42例MPHD患儿在rhGH治疗时表现为肾上腺功能减低。应用HC替代治疗后使皮质醇水平维持在正常水平。HC替代治疗前后生长速率无明显差异(治疗前12.9±2.1cm/year,治疗后12.0±1.8cm/year).此外,平均BMI在HC治疗前后也无明显差异(治疗前16.29±1.33 kg/m2,治疗后16.47±1.75kg/m2,p>0.05)。 其中HC治疗后10例患儿的骨龄也无明显超前。2.4、IGF-1水平的变化两组患儿在rhGH治疗3个月后血清IGF-1的水平明显增加。MPHD组患儿rhGH治疗前平均基础血清IGF-1水平明显低于IGHD组(MPHD组49.0±40.8ng/mL, IGHD组127.7±43.4ng/mL),在治疗后MPHD组IGF-1升高较IGHD组升高更显著(MPHD组328.5+74±2ng/mL, IGHD组252.3+52.0ng/mL).3、下丘脑-垂体-性腺轴变化3.1、rhGH治疗前两组男性患儿性腺激素水平rhGH治疗前MPHD组患儿FSH、LH、To均显著低于IGHD组(p<0.001),且均有此三项降低；雌激素(E2)、泌乳素(PRL)均显著高于IGHD组(p<0.01)。其中25例(56.8%)有E2升高,20例(45.4%)有PRL升高。将HCG治疗后的睾酮与治疗时的年龄做相关性研究,r=-0.495,P<0.01,显示年龄越大,治疗后睾酮越低。3.2已达成人终身高的两组患儿比较IGHD组男性患儿达FAH的5例,MPHD组达FAH的15例。rhGH治疗开始时即诊断时MPHD组患儿实际年龄(CA)较IGHD组患儿大,HtSDS绝对值较IGHD组大,但差异无显著性,P>0.05; CA-BA较IGHD组患儿大,差异具有显著性,P<0.01；两组患儿THt-SDS、第一年GV比较,差异均无显著意义,P>0.05。青春发育期,IGHD组患儿均有自发青春期发育,但发育稍延迟(青春期开始发育年龄为13.42±0.16岁)。MPHD组患儿均无自发青春期发育(经性激素诱导青春发育年龄为14.48±0.62岁)。MPHD组患儿较IGHD组患儿性激素(SH)诱导年龄晚,CA-BA及HtSDS绝对值较IGHD组大,差异有显著性,P<0.01；两组患儿青春发育开始时身高比较差异无显著意义。所有患儿FAH均达到遗传靶身高范围,其中IGHD组2例、MPHD组6例超过遗传靶身高。两组患儿青春期身高获得(IGHD组20.98±0.66cm, MPHD组20.40±3.20cm)和FAH (IGHD组171+2.34cm, MPHD组170±2.14cm)是相似的,差异均无显著性,P>0.05。将FAH-SDS与治疗开始的CA、BA、CA-BA、身高、按年龄判断的身高SDS、rhGH疗程、青春发育开始时的CA、BA、CA-BA、身高、青春期身高获得、THtSDS等参数进行相关性分析,结果提示IGHD组患儿FAH-SDS与治疗开始时按年龄判断的HtSDS、青春发育开始时HtSDS、青春期身高获得呈正相关(r=0.93,P=0.02；1=0.89, P=0.04; r=0.96, P=0.01),与rhGH开始治疗时的BA成负相关(r=-0.95,P=0.01),与其他参数无相关性。MPHD组患儿FAH-SDS与治疗开始时按年龄判断的HtSDS、青春发育开始时HtSDS及GH治疗时间成正相关(r=0.60,P=0.017;r=0.87, P<0.001; r=0.66,P=0.008),与rhGH开始治疗时的BA成负相关(r=-0.53,P=0.04),与其他参数无相关性。结论：1.生长激素缺乏症患儿经rhGH治疗后可达到或超过遗传靶身高,临床上在应用rhGH治疗之前应全面检查及区分是MPHD或IGHD。2. MPHD患儿多数在rhGH治疗前就有继发性甲状腺功能减低和肾上腺皮质功能减退,部分患儿在rhGH治疗过程中逐渐加重,需要外源性补充左旋甲状腺素钠(L-T4)和/或氢化可的松琥珀酸钠替代治疗并定期检测激素水平,及时调整药物剂量,使血FT4水平保持在正常高限,Cor水平保持在正常低限。3. MPHD患儿存在性腺功能减低,青春期无自发青春发育；IGHD患儿有自发青春发育,但发育延迟,其成年终身高和在符合生理年龄进行性激素诱导并辅以rhGH治疗的MPHD患儿相似,且绝大多数患儿的成人身高在正常范围内；应在符合生理年龄时期给予MPHD患儿诱导青春发育；早期诊断和干预对GHD患儿是至关重要的,应重视患儿青春发育前的生长。