慢性粒细胞白血病（CML）是骨髓造血干细胞（HSCs）克隆性增殖形成的恶性肿瘤,全球成人年发病率约为1.6/10万,异常的Bcr-Abl融合蛋白是其发病的主要分子机制。第一代Abl激酶抑制剂伊马替尼明显提高了CML患者的存活时间,但靶蛋白突变耐药的快速出现限制了其临床疗效。二代Abl抑制剂如尼罗替尼和达沙替尼等,虽然可以克服大部分Abl突变耐药,但对守门氨基酸T315I突变无效,并且有潜在的心脏毒性。三代Abl抑制剂帕纳替尼（ponatinib）对T315I突变耐药有效,但由于其“致命性血栓和严重血管狭窄性疾病”等副作用被FDA黑框警告,限制了其在临床上的应用。此外,ponatinib对Bcr-Abl^E255K/V等P-Loop区突变的效果不佳。同时,随着ponatinib在临床的使用,部分CML-BP和Ph+ALL患者易产生含T315I的复合突变（E255K/T315I等）,该类复合突变对包括ponatinib在内所有Abl抑制剂均耐药,治疗预后较差。因此,CML临床耐药仍是尚未完全解决的医学难题,迫切需要安全、高效且有效克服耐药的新药。蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）是近年发展起来的一项利用双功能小分子来实现靶蛋白选择性降解的新技术。目前已经有基于该技术的靶向AR和ER的分子进入临床研究。PROATC可以实现在低剂量下瞬时结合至靶蛋白并诱导其降解,所以它不太容易受到靶标表达增加和靶蛋白突变的影响,具有克服了对小分子抑制剂的潜在耐药性的优点。科学家已经报道了一些Bcr-Abl PROTAC小分子降解剂,但目前尚无针对Bcr-Abl^T315I突变体蛋白有效的PROTAC分子的报道。因此,本课题利用新兴PROTAC技术,基于课题组前期研究的ABl ^T315I抑制剂GZD824设计合成了一系列PROTAC分子,研究其对Bcr-Abl^T315I蛋白的降解活性和体内外抗肿瘤活性。我们首先合成了一系列连接不同E3连接酶配体的PROTACs分子7a-7f,并研究对不同CML细胞系的抗增殖活性和对Bcr-Abl^T315I蛋白降解活性。结果表明只有连接泊马度胺（一种CRBN E3配体）的化合物7a才具有中等的降解活性(DR_{300n M}=39.01%)及较强的抗增殖活性(IC₅₀=83.2 n M)。随后固定E3连接酶配体为泊马度胺,通过改变7a的连接链（PEG和直链烷基链）设计合成了两类PROTACs分子7k-7g和7l-7s,并进行构效关系的探讨和活性研究。代表化合物7o（linker为6个碳原子）对Ba F3细胞中Bcr-Abl^T315I表现出最强的降解效应(D_{100n M}=69.89%,D_{300n M}=94.23%),并对Ba F3-Bcr-Abl^T315I细胞表现出较好的体外抗增殖活性(IC₅₀=26.8 n M)。作用机制研究显示化合物7o是通过E3泛素-蛋白酶体途径诱导Bcr-Abl^T315I蛋白降解的,并呈现时间依赖性。且化合物7o对携带Bcr-Abl^T315I的Ba/F3细胞和携带Bcr-Abl^WT的K562细胞的降解时效不同,对Bcr-Abl^T315I在24h时观察到最大程度的降解,而在36h时才观察到对Bcr-Abl^WT的显著降解。化合物7o腹腔（IP）给药的药代动力学结果证明了其血药浓度远远高于体内诱导Bcr-Abl^T315I降解起效的浓度。体内活性显示,化合物7o明显抑制了Ba/F3-Bcr-Abl-T315I异种移植瘤的生长（TGI=55.6%）,并显著延长小鼠的中位生存期。本课题的研究为克服CML的临床耐药提供一定的研究基础。