妥瑞氏征(Tourette disorder,TD),中医学称为多发性抽搐或抽动-秽语综合征,发病率为0.3%-0.9%,男女比例约为2-4:1,常合并注意缺陷多动障碍、强迫症及自伤等疾病,严重影响儿童身心健康,给家庭、社会带来沉重负担。由于发病机制尚不明确,治疗手段单一,部分患儿经中医、西医治疗均不能取得满意疗效,为儿童临床难治性精神类疾病。本研究利用外显子测序技术,分析简单家系中的新发序列变异(de novo variants)与家系情况,通过总结分析新发序列变异的类型,探讨新发序列变异对TD发病的意义;同时,首次将遗传突变数据与表型数据相结合,探讨新发序列变异对围产期危险因素与中药治疗的影响,为进一步研究TD的发病机制及中药的精准治疗奠定基础。本课题运用全外显子测序技术(Whole-exome sequencing,WES),对15组TD简单家系(家庭中只有孩子患有TD,父母均无TD相关病史)进行遗传学研究,探讨了遗传因素在TD患病机制中的作用。本研究发现,与正常对照组比较,新发有害变异(de novo damaging genes)可在TD简单家系中显著富集,并且受围产期危险因素的影响。通过对比不同突变类型患儿间的耶鲁全球抽动严重程度量表(YGTSS)程度评分,发现包含有害变异的患儿耶鲁评分(?x=27.0)高于不包含有害变异的患儿(?x=19.8),两组比较具有统计学意义,因此认为有害变异可增加TD患病严重程度。通过对中药治疗后的疗效进行分析,结果显示,包含有害变异的患儿组中药治疗有效率(83.3%)低于不包含有害变异的患儿组(88.9%),并且有害变异的患儿组预后复发率高于不包含有害变异的患儿组。本课题为国内首项儿童TD简单家系全外显子测序研究,通过分析家系成员的全外显子测序数据,定义新发序列变异。本课题将突变信息与表型数据相结合,创新性地分析新发序列变异与表型数据之间的相互作用;并通过分析新发序列变异对中药治疗效果的影响,探讨中药治疗在今后基因突变研究中的作用。综上所述,本课题结果证明新发序列变异对TD具有致病风险,并可影响TD的严重程度、治疗效果及预后情况。为后续进行大样本研究奠定了基础,为深入研究TD发病机制与中药药物的精准治疗提供了理论依据。