目的:以4-磺酰氧基苯并噁唑酮为先导物,设计合成新型N-烷基-4-磺酰氧基取代的苯并噁唑酮类衍生物,并评价其iNOS抑制活性及其抗炎活性,以期获得具有高效抗炎活性的新型iNOS抑制剂。方法:以2-氨基间苯二酚为起始原料,经缩合反应制得4-羟基-苯并噁唑酮,继续与磺酰氯及其卤代烃反应后制得目标化合物,并采用ESI-MS、¹H-NMR、¹³C-NMR对其进行结构确证;通过Griess法测定化合物对LPS诱导的小鼠RAW264.7巨噬细胞上清液中NO释放量的影响,ELISA法测定化合物对iNOS的影响,PCR法测定化合物对iNOS的mRNA表达水平的抑制作用来评价该类化合物对iNOS的活性;采用分子对接方法模拟化合物与iNOS之间的相互作用,并结合体外活性数据获得该类化合物的初步构效关系;通过测定化合物对LPS诱导的小鼠RAW264.7巨噬细胞上清液中炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β释放量的影响,并结合体内二甲苯致小鼠耳肿胀实验评价化合物的体内外抗炎活性;建立LPS诱导的小鼠急性肺损伤模型,通过测定肺组织干湿重,MPO酶活性,炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β和iNOS的表达水平,肺组织病理学切片及其iNOS的免疫组化表达,评价化合物对急性肺损伤的治疗作用。结果:1.共合成了21个目标化合物,其中18个未见文献报道,所有化合物均通过ESI-MS、¹H-NMR、¹³C-NMR进行了结构确证;2.目标化合物在25μM时,对LPS诱导的小鼠RAW264.7巨噬细胞上清液中NO均有一定的抑制作用;其中化合物2c、2d和3d对NO的IC₅₀值分别为16.43±0.23μM、14.72±0.34μM和13.44±0.16μM,抑制活性高于阳性药物L-NNA(IC₅₀0 27.55±0.19μM);对iNOS的IC₅₀值分别为4.605±0.30μM、3.342±0.17μM和9.733±0.77μM,与阳性药物L-NNA(IC₅₀0 2.918±0.12μM)相当;同时,化合物2c、2d和3d对iNOS的mRNA表达水平也呈现出明显的抑制作用。3.化合物2c、2d、和3d在12.5 mg/kg时能显著抑制二甲苯所致小鼠耳肿胀,其活性明显优于阳性药氯唑沙宗和L-NNA。4.化合物2d可剂量依赖性地减轻LPS诱导的小鼠急性肺损伤肺组织干湿重、MPO酶活性以及血清中iNOS、TNF-α、IL-6和IL-1β的表达水平,减少肺组织炎症浸润、肺充血等病理改变,同时可显著降低肺组织中的iNOS的表达水平。结论:1.共合成了21个目标化合物,其中18个化合物未见文献报道;2.N-烷基-4-磺酰氧基苯并噁唑酮类化合物对NO均有一定的抑制作用,构效关系显示大多数N,4位双取代化合物较4位单取代化合物对LPS诱导RAW64.7细胞NO抑制活性有所提高;当N-烷基取代结构中引入苯环较引入链状烃基NO抑制活性增加;N-苄基/苯乙基取代结构中如在苯环中引入给电子基或吸电子基使其活性降低;3.N-烷基-4-磺酰氧基苯并噁唑酮类化合物可抑制LPS诱导的RAW264.7细胞iNOS的释放,下调iNOS的mRNA表达,且可较好的嵌入iNOS的空腔结构,与iNOS形成氢键,为潜在的iNOS抑制剂;4.化合物2d在小鼠急性肺损伤模型中表现出较好的抗炎效果,为iNOS抑制剂在急性肺损伤中的治疗作用提供了实验依据。