研究背景甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism）是指甲状腺本身产生过量的甲状腺激素而引起的甲状腺毒症,其病因主要包括毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）、毒性多结节性甲状腺肿和甲状腺自主高功能腺瘤（Plummer病）,其中Graves病是最常见的病因,约占全部甲亢的80%-85%Graves病普遍被认为是一种自身免疫性疾病。临床表现主要以高代谢症候群、甲状腺腺体肿大、突眼等为特征,其发病机制尚未被完全阐明。目前一般认为其主要是在遗传缺陷基础上的由各种外界应激因素包括感染、精神刺激等的作用下产生的,其发病与年龄、性别、遗传和环境等诸多因素有关,女性以及有家族史可增加发病的危险性。目前Graves病的主要治疗方法包括抗甲状腺药物（antithyroid dugs, ATD）±放射性131I及手术治疗。在美国,131I因其副作用小、相对安全等原因最常被用于临床。而在我国、日本及大多数欧洲国家则仍以ATD治疗为主。ATD的作用原理是通过干扰碘的有机化和抑制酪氨酸的碘化,从而影响三碘甲腺原氨酸（triiodothyroinine, T3）和四碘甲腺原氨酸（thyroxin, T4）合成。同时,ATD还具有降低甲状腺受体抗体（thyrotrophin receptor antibody, TRAb）水平的免疫抑制作用。虽然ATD服药疗程相对较长,治疗缓解率国内外普遍认为只有40%～50%,同时复发率亦较高,但因其具有经济、无创、不易引起永久性甲减等优势,成为多数初诊甲亢患者首选的治疗方法。我国临床上常用的ATD为甲巯咪唑（methimazole, MMI）和丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil, PTU）,其中,PTU还有减少外周组织中T4向T3转化的作用,因而常常用于甲亢危象的抢救。MMI和PTU的主要不良反应有发热、皮疹、粒细胞减少和肝损害,而PTU较之MMI更易发生肝损、严重剥脱性皮炎及抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophilcytoplasmic antibody, ANCA）阳性,故而临床上MMI常作为口服ATD治疗甲亢的第一选择。ATD治疗疗程通常为12至18月,从而达到控制Graves病症状并达到长期缓解的目的,研究显示长疗程可降低甲状腺相关抗体水平使40-60%的患者病情缓解,明显高于短疗程患者。其他影响Graves病缓解及复发的因素还有患者自身TRAb及甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody, TGAb）的水平、性别、年龄、甲状腺体积、突眼、吸烟等等。甲状腺体积较小及初始症状较轻的患者容易缓解,而甲状腺体积大、年龄较小、吸烟、高TRAb水平及突眼患者容易复发。但时至今日仍未有确切可靠的指标可用以预测Graves病的预后和复发率。ATD自上世纪40年代起即广泛应用于临床,数十年来许多国内外专家学者皆致力于优化治疗方法的研究,以图增加ATD治疗GD的缓解率,并减少复发率和不良反应发生率。如1967年Howard即提出ATD治疗GD期间或治疗后加用T4可促进GD缓解。1983年Romaldini研究结果或证实ATD联用L-T4可预防药物性甲减的发生。1991年Hashizume对此进行验证,结果表明加用L-T4组患者复发率20倍低于单用ATD组。其认为ATD及L-T4均可抑制浆细胞产生促甲状腺素受体抗体,或可减少甲状腺细胞表面抗原的表达,继而减轻对甲状腺内免疫刺激。同时,外源性L-T4可抑制血清TSH水平,减少TSH对甲状腺的刺激,使甲状腺处于休息状态而不致产生过多的甲状腺素,从而减少复发率。但也有其他学者认为该疗法将增大ATD的用药剂量,使药物副作用的发生率提高,且对减少甲亢的复发率效果不明确,不予推荐。部分学者以此为基础曾进行一些后续研究,结果提示ATD是否联用L-T4治疗GD其缓解率、复发率及TRAb水平影响并无显著差异。此外,很多内分泌科医生在治疗GD时往往根据自身经验用药,在用药剂量、疗程及是否加用L-T4等问题上有很大随意性,其治疗结果无法提供正确而可靠的治疗经验。本实验是一项大规模、多中心、随机的临床研究,拟通过观察抗甲状腺药物甲巯咪唑（MMI）联用L-T4与否,经12月的治疗后,对Graves’甲亢缓解率和停药2年内复发率的影响,并观察分析预测Graves’甲亢复发的指标。研究目的探讨抗甲状腺药物（ATD）联合左旋甲状腺素（L-T4）与否,对治疗Graves’病（GD）疗效、预后及停药后复发率的影响,并分析判断Graves’病复发的指标。研究内容本研究为随机、开放、大规模、多中心的临床研究,根据所处不同阶段,本研究分为两个部分。1研究对象1.1选取2011年7月至2013年2月江苏省9个中心新确立诊断且未治疗GD患者684例纳入研究。1.2选取截止2013年2月规律服药完成12月疗程的患者,共518例纳入研究。2研究方法2.1予以抗甲状腺药物MMI 20mg 2/日起始治疗4-6周后（甲状腺功能基本恢复正常）,随机分为A组（单药组）和B组（联合组）,A组继续给予MMI单药治疗；B组予MMI 20mg1/日,同时加用L-T4100gg,1/日联合治疗,至16周末调整药物剂量为nMMI 10mg1/日；L-T4100μg,1/日,至48周末进入停药准备阶段,调整药物剂量为MMI 5mg1/日；L-T450μg,1/日治疗至52周末。A组根据临床表现及血清中总三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine, T3）,总四碘甲腺原氨酸（thyroxine, T4）,游离三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）,游离四碘甲腺原氨酸（free thyroxine, FT4）及促甲状腺素（thyrotrophin, TSH）的水平采取滴定法减量至第52周末停药。起始治疗前分别记录两组患者的一般生命体征、甲状腺激素及甲状腺相关抗体水平、肝肾功能、血常规等,治疗过程中每4周复查一次甲状腺功能、肝功能及血常规,同时记录治疗过程中药物性甲状腺机能减退的发生率、药物的不良反应以观察两组副作用不同。对比治疗前后两组患者甲状腺激素水平、促甲状腺激素受体抗体（thyrotrophin-receptor antibody, TRAb）、甲状腺体积的变化等。药物治疗总疗程为12个月。2.2停药后每8周复查一次甲状腺功能,继续随访24个月,观察两组患者的复发情况,并分析影响疾病复发的相关因素。研究结果第一部分：抗甲状腺药物联合左旋甲状腺素治疗对Grave’s病的疗效观察自2011年7月至2013年2月为止,9个研究中心总计纳入病例684例,其中单药组（A组）326例,联合组（B组）358例,经过24个月的随访,166例患者失访（单药组61例,联合组105例）,共纳入律服药且完成12个月足量治疗统计人数518人,A组265例（男性91例,女性174例）,B组253例（男性78例,女性175例）。经过12个月的药物治疗,患者的甲状腺功能均恢复正常,治疗前后两组患者的血清甲状腺激素水平变化如下：A组FT3 （23.9±10.6;4.2±1.8） pmol/L, FT4 （54.3±18.6; 15.2±3.2） pmol/L, T3 （11.2±4.1; 1.8±0.4） nmol/L, T4 （253.5±70.9; 107.1±25.0）nmol/L, TSH（0.6±1.0）mIU/L; B 组 FT3 （22.8±11.9; 5.1±1.4） pmol/L, FT4 （56.5±22.9; 15.9±5.1）pmol/L, T3（13.0±7.3; 1.4±0.7）nmol/L; T4:（267.5±69.2; 101.4±22.1） nmol/L, TSH （1.1±1.3） mIU/L。结果显示甲状腺功能恢复正常所需时间无明显差异。治疗3个月后两组发生药物性甲减者分别为22例和3例,在减药或加用L-T4后甲功即恢复正常。两组副反应发生率无明显差异。经药物治疗12个月后,A组患者血清TRAb水平明显高于B组（5.2±1.7 vs.2.4±1.9m1U/L）,差异有统计学意义（P=0.02）。经药物治疗12月后,A组患者甲状腺体积明显大于B组（23.7±3.9 vs.21.2±4.1m1）,差异具有统计学意义（P=0.03）。第二部分：抗甲状腺药物联合左旋甲状腺素治疗Grave’s病后2年随访研究停药后随访24个月,两组患者的总复发率为47%。B组总复发率低于A组,但两者差异无统计学意义（49% vs 45%,P=0.3）。停药时患者血清TRAb水平及是否吸烟可作为判断GD复发的指标,其中TRAb阳性显著增加了GD的复发率。与总复发率47%相比,TRAb阴性且不吸烟的患者其复发率明显降低（19%）；TRAb阴性但吸烟的患者复发率55%；TRAb阳性但不吸烟的患者复发率为82%；TRAb阳性且吸烟的患者复发率为97%。结论1、联合用药组与单药治疗组,其甲状腺功能缓解率以及恢复正常所需时间无明显差异。单药治疗组的患者TSH恢复正常的时间滞后于甲状腺功能1个月,联合用药组的TSH始终处于抑制状态。2、在降低TRAb的水平及缩小甲状腺体积方面,联合用药组优于单药组。3、联合用药能减少药物性甲减的发生率,且副反应发生率与单药组无明显差异。4、联合组和单药组在治疗后24个月内复发率无明显差异。5、停药时患者血清TRAb阳性及吸烟者复发率高,推测此二者可作为预测GD复发的指标。而患者的性别、年龄及停药时甲状腺体积大小则与复发率无明显相关性。