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小细胞肺癌(SCLC)是一种侵袭性恶性肿瘤,占所有肺癌诊断的14%。吸烟是造成DNA损伤的重要原因,并且是SCLC的主要原因(>95%的患者)。已有研究证明,几乎所有SCLC肿瘤中均有RB1和TP53的双等位基因功能丧失改变,但是未知意义突变的丰度和异质性对SCLC病理生理学的机制性研究提出了严峻的挑战。尽管进行了数十年的积极研究,SCLC的治疗选择仍然有限。在过去的几年中,基于铂类药物的化学疗法已经成为小细胞肺癌(SCLC)患者的标准一线治疗方法。大部分患者在早期化疗中反应良好,但极容易出现耐药性,亦有一部分患者在最初治疗阶段即出现化疗耐药,但目前尚不清楚SCLC中顺铂耐药性发展的机制。所以解决小细胞肺癌的化疗耐药成为SCLC的治疗需要解决的关键问题。在本研究中,第一部分利用数据库信息分析了来自癌症药物敏感性基因组学小细胞肺癌细胞系(GDSC,N=55)的全外显子测序(WES)数据集和已发表研究的小细胞肺癌的队列(N=101)的WES数据和整体生存率(OS),以寻找顺铂耐药性靶基因和与不良预后相关的基因。结果发现SCLC中的DNAH10突变与原发顺铂耐药性相关(P=0.0350),OS差(HR:3.445;P=0.00035)和较差的无进展生存期(PFS)显著相关(P=0.0142)。随即应用生物信息学分析单样本基因集富集分析(ssGSEA)探索顺铂耐药的潜在信号通路。ssGSEA显示,DNAH10突变与FGFR和FGF的SPRY调控呈负相关关系,与非经典性WNT和AKT/IKK信号通路成正相关关系,并与肿瘤突变负荷(TMB)成正相关。第二部分,选择多株小细胞肺癌细胞系(分别为DNAH10突变细胞H2066和野生型细胞H69,H446等),通过RT-PCR、Western blot及CCK8等功能实验,发现与DNAH10野生型细胞相比较,DANH10突变细胞中DANH10的mRNA水平及蛋白表达水平均明显升高,进一步通过药物敏感性实验,发现突变型细胞H2066的耐药性明显高于其它DANH10野生型细胞(H69,H446);当使用siRNA敲低H2066细胞中DANH10的表达后,发现敲低DNAH10的H2066细胞的IC50值降低。第三部分,收集47例小细胞肺癌患者的临床组织样本,行免疫组化发现DNAH10蛋白表达于肿瘤细胞胞浆,而且与DNAH10未突变患者相比较,在突变患者的肿瘤组织中表达增高;同时根据47例患者的临床资料,证实发生突变的患者生存期低于未突变患者,结果具有统计学意义。综上所述,DNAH10突变可能具有预测小细胞肺癌原发化疗耐药性和不良生存的潜在价值。