肿瘤是指在各种致癌因素作用下,机体细胞的基因发生突变,丧失了调控正常增殖的能力,导致其发生克隆性的异常增殖而形成的新生物。肿瘤的发生发展乃至后期的转移的过程极为复杂,是多种因素共同作用的结果。肿瘤组织具有异质性,这是由肿瘤细胞本身基因调控的失衡发起的,多种免疫细胞、基质细胞、细胞因子、趋化因子等卷入其中的过程。肿瘤诱导的多种免疫细胞失调所造成的免疫抑制环境是机体失去对肿瘤正常控制的根本原因。因此,逆转免疫细胞的免疫抑制状态,重塑其杀伤肿瘤细胞的功能是治疗肿瘤的重要策略。在肿瘤免疫抑制环境中,巨噬细胞会转变为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）,这是一群发挥抑制肿瘤免疫及促肿瘤生长作用的关键免疫细胞。TAM的表型变化受到肿瘤微环境的影响,肿瘤细胞分泌的细胞因子、肿瘤中的酸性环境和缺氧环境都会诱导TAM往M2型极化,它们不仅促进肿瘤细胞生长、促进血管生成、重塑组织、还通过与肿瘤微环境中其它免疫细胞的相互作用导致免疫机能障碍,造成肿瘤细胞的免疫逃逸和转移。因此,针对TAM促肿瘤机制的研究并以TAM作为治疗靶点的研究一直是肿瘤治疗领域的重要方向。Hedgehog（Hh）在哺乳动物的发育过程中是一条重要的信号通路,其下游核转录因子Gli的激活对于细胞的增殖、分化、上皮和间充质的转化以及干细胞的维持等具有十分重要的调控作用。在成年动物体内Hh信号是被严格调控的,然而在肿瘤进程中其异常激活,可促进细胞增殖、促进血管生成、促进肿瘤干细胞的生长,并且可通过促进细胞运动能力促进肿瘤转移。现有的研究表明,Hh信号可以充当趋化因子招募单核细胞和巨噬细胞,同时其在巨噬细胞极化过程中发挥重要的作用,但是现有研究并未揭示Hh信号通路对TAM的影响。在本研究中,我们首先建立可特异性阻断巨噬细胞中Hh通路的条件性基因敲除小鼠,构建小鼠肿瘤模型,发现阻断巨噬细胞中Hh通路会导致肿瘤生长放缓,此外肿瘤组织中多种具有抗肿瘤效应的免疫细胞数目上升。进一步的机制研究发现,肿瘤组织中的Hh可能诱导巨噬细胞向促肿瘤的M2表型分化,而特异性阻断巨噬细胞中的Hh通路可以导致肿瘤组织中M2型巨噬细胞的数目下降,削弱了肿瘤微环境中的免疫抑制状态。该研究将为靶向肿瘤相关巨噬细胞的治疗策略提供参考。