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1.目的乙型病毒性肝炎(以下简称乙肝)是乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus, HBV)引起的一种传染病,在全球范围内广泛流行的。乙肝病毒主要侵害肝脏,引起炎症反应,导致肝功能受损。目前没有治疗乙肝的特效药物,乙肝疫苗预防接种是目前控制乙型肝炎流行的重要措施和有效途径。我国执行的是新生儿乙肝疫苗接种,要求提高首针及时接种率与全程接种率,但未制定儿童加强免疫的有关政策或指导意见。根据世界卫生组织乙肝流行强度的划分定义,玉环县属于乙肝高流行区。开展乙肝疫苗加强免疫策略的研究成为群众及领导者迫切的要求,本研究在玉环县范围内开展乙肝疫苗加强免疫的效果评价,为制定乙肝疫苗加强免疫策略提供技术支持。2.方法2009年7月份开始在乙肝高流行县玉环县(自然人群HBsAg阳性率13.46%)范围内收集玉环县户籍儿童出生的相关数据,并采用整群随机抽样的方法,选择婴儿期完成三剂次乙型肝炎疫苗基础免疫且未进行过加强免疫的5～14岁户籍儿童,共1316名,户籍儿童来源于幼儿园和学校,分布在玉环县玉城街道、大麦屿街道、楚门镇、清港镇、鸡山乡、海山乡6个乡镇,由经过统一培训且具有丰富流行病学调查经验的专职人员使用统一的调查表进行调查,调查项目包含儿童的基本信息、免疫接种史、感染史等,其中免疫接种史采取核查《儿童预防接种证》和《儿童免疫接种卡册》,两者符合且未进行加强免疫方可纳入研究对象,并向儿童监护人发放《知情同意书》,取得儿童监护人的签名同意。2009年9月组织采血人员、流行病学调查人员赴幼托机构及学校在校方的配合下采集至少3ml静脉血,采血人员首先预编号,然后15～25℃充分静置后,在室温条件下将现场采集的血标本送玉环县疾病预防控制中心实验室,由实验室人员进行分离血清,统一编号,装入专用的方形血清冷冻盒,-20℃冰箱保存,每批次血清标本采集完成后专人转送第三方实验室即浙江大学医学院附属第一医院传染病诊治国家重点实验室定量检测,首次检测项目包括乙型肝炎病毒表面抗原(HBV Surface Antigen, HBsAg)、乙型肝炎病毒表面抗体(Antibody to HBsAg, Anti-HBs),乙型肝炎病毒核心抗体(Antibody to HBV Core Antigen, Anti-HBc),之后血清标本每次只检测Anti-HBs。2009年10月份对627名仅Anti-HBs阳性者免疫1剂次10ug乙肝疫苗或甲、乙肝联合疫苗,免疫后发放《临时预防接种卡》,免疫后1个月时采集612份研究对象血清标本,免疫后6个月时采集577份研究对象血清标本,以同样的方法分离血清后尽快送实验室检测Anti-HBs,比较Anti-HBs的抗体滴度水平。2009年10月份对637名三项全阴者按0、1、6月程序免疫3剂次10ug乙型肝炎疫苗或甲型、乙型肝炎联合疫苗,分别在免疫1剂次后和免疫3剂次一个月后采血,分离血清,相同条件下送实验室定量检测Anti-HBs,比较Anti-HBs阳转率和抗体滴度水平。流行病学调查资料和实验室检测结果输入EXCEL表格,研究对象进行分年龄组组分析和疫苗组分析,年龄组分组分为5～7、7～9、9～11、11～13、13-14岁组,疫苗分组分为甲型、乙型肝炎疫苗和乙型肝炎疫苗组计数资料采用卡方检验,研究对象的抗体结果数据进行对数转换几何平均滴度(GMT)的差别采用t检验和F检验进行分析,因Anti-HBs定量检测的最小检出限为0.01mIU/ml,结果中无法检出时判断为“0”,数据对数转换分析时以"0.001”校正,检测结果数值≥15000时,数据对数转换分析时以“15000"校正。52名Anti-HBc阳性对象终止观察。3.结果纳入观察对象的5-14岁户籍儿童1316名,其中HBsAg阳性13人,阳性率为0.99%,乙型肝炎病毒感染52人,感染率为3.95%,仅Anti-HBs阳性627人,HBsAg、Anti-HBs. Anti-HBc全阴性637人,Anti-HBs阳性率为49.60%,终期完成观察对象1170人。627名Anti-HBs阳性儿童加强免疫1剂次1个月后各年龄组(5～、7-、9-、11～、13～14岁)的Anti-HBs的GMT水平分别为6067.36、7691.30、5688.53、3917.42、3890.45mIU/ml, Anti-HBs阳性儿童加强免疫后1个月时的Anti-HBsGMT水平与加强免疫前比较差异均有统计学意义,t值分别为38.17、24.66、21.47、17.98、17.17,p值均小于0.01,Anti-HBs阳性儿童加强免疫后1个月时各年龄组之间Anti-HBsGMT水平比较有统计学意义(F=3.81,p=0.005)；加强免疫1剂次6个月后各年龄组(同上)的Anti-HBs的GMT水平分别为1213.39、1923.09、1399.59、1156.11、1191.24mIU/ml,Anti-HBs阳性儿童加强免疫后6个月时的Anti-HBsGMT水平与加强免疫前比较差异均有统计学意义,t值分别为20.98、14.65、12.27、11.74、10.34,p值均小于0.01,Anti-HBs阳性儿童加强免疫后6个月时各年龄组之间Anti-HBsGMT水平比较无统计学意义(F=1.15,p=0.20)；使用甲型、乙型肝炎联合疫苗加强免疫后309名Anti-HBs阳性儿童的Anti-HBsGMT为862..98mIU/ml,各年龄组的GMT水平分别为920.345、1406.05、845.28、571.48、663.74mIU/ml,各年龄组之间Anti-HBsGMT水平比较无统计学意义(F=0.47,p=0.76),使用乙肝疫苗加强免疫后268名Anti-HBs阳性儿童Anti-HBsGMT为2192.80mIU/ml,各年龄组儿童的Anti-HBsGMT分别为1976.97、2697.74、1874.99、2259.44、2454.71mIU/ml,各年龄组之间Anti-HBsGMT水平比较无统计学意义(F=2.22,p=0.07)；对Anti-HBs阳性儿童加强免疫两种疫苗后分年龄组(同上)比较差异均有统计学意义,t值分别为3.80、2.31、2.71、4.21、3.99,p<0.05,使用乙肝疫苗对Anti-HBs阳性儿童加强免疫后产生的抗体滴度水平比使用甲型、乙型肝炎疫苗加强免疫后产生的抗体滴度水平高。637名儿童Anti-HBs阴性儿童加强免疫后完成观察对象593人,Anti-HBs阳性率为100%,637名Anti-HBs阴性儿童加强免疫3剂次后Anti-HBs达1566.75mIU/ml,各年龄组(同上)的GMT水平分别为1282.33、2113.49、1819.70、1845.02、1049.54mIU/ml,各年龄组之间Anti-HBsGMT水平比较有统计学意义(F=2.95,p=0.02),加强免疫3剂次后分年龄组Anti-HBsGMT与加强免疫前比较差异均有统计学意义,t值分别为32.12、27.92、33.17、25.61、23.05.p<0.01；使用甲型、乙型肝炎联合疫苗对完成观察的218名Anti-HBs阴性儿童加强免疫后的Anti-HBsGMT水平达534.56mIU/ml,各年龄组Anti-HBsGMT水平分别为644.17、672.98、394.46,430.53,470.98mIU/ml,各年龄组之间Anti-HBsGMT比较无统计学意义(F--0.65,p=0.63),使用甲型、乙型肝炎疫苗加强免疫后分年龄组Anti-HBsGMT与加强免疫前比较差异均有统计学意义,t值分别为21.03、13.67、12.48、10.29、14.55,p<0.01；对完成观察的375名Anti-HBs阴性儿童加强免疫乙肝疫苗后的Anti-HBs滴度水平达2937.65mIU/ml,各年龄组Anti-HBsGMT水平分别为2890.68、3810.66、2773.32、2999.16、2338.84mIU/ml,各年龄组之间Anti-HBsGMT比较无统计学意义(F=0.79,p=0.53),使用乙型肝炎疫苗加强免疫后分年龄组Anti-HBsGMT与加强免疫前比较差异均有统计学意义,t值分别为30.38、26.18、32.83、24.55、18.73,p<0.01；对Anti-HBs阴性儿童分年龄组加强免疫两种疫苗后比较差异均有统计学意义,t值分别为7.84、8.42、9.19、6.82、5.94,p<0.05,使用乙型肝炎疫苗对Anti-HBs阴性儿童加强免疫3剂次后产生的GMT水平比使用甲型、乙型肝炎疫苗加强免疫Anti-HBs阴性儿童3剂次后产生的GMT水平高。以选用的疫苗分组,使用甲型、乙型联合肝炎疫苗加强免疫后Anti-HBsGMT水平达到707.95mIU/ml,分年龄组的Anti-HBsGMT水平分别为805.38、1044.72、594.29、511.68、562.34mIU/ml,各年龄组之间Anti-HBsGMT水平比较无统计学意义(F=6.61,p=0.66),各年龄组使用甲型、乙型肝炎联合疫苗加强免疫后的Anti-HBsGMT水平与加强免疫前均有统计学意义,t值分别为19.24、11.29、8.21、8.77、11.41,p<0.01；使用乙型肝炎疫苗加强免疫后Anti-HBsGMT水平达到2600.16mIU/ml,各年龄组Anti-HBsGMT水平分别为2365.92、3311.31、2415.46、2710.19、2393.32mIU/ml,各年龄组之间Anti-HBsGMT水平比较无统计学意义(F=1.93,p=0.10),使用乙型肝炎疫苗加强免疫后各年龄组儿童Anti-HBsGMT水平与加强免疫前比较均有统计学意义,t值分别为26.49、21.85、25.61、20.02、14.85,p<0.05；乙型肝炎疫苗加强免疫后与甲型、乙型肝炎联合疫苗加强免疫后比较,各年龄组使用不同疫苗后Anti-HBsGMT差异有统计学意义,各年龄组t值分别为10.58、7.34、8.90、8.25、7.70,p<0.05.说明乙型肝炎疫苗加强免疫产生的Anti-HBsGMT水平比甲型、乙型肝炎联合疫苗加强免疫后产生的Anti-HBsGMT水平高。Anti-HBs阴性儿童加强免疫3剂次后与Anti-HBs阳性儿童加强免疫1剂次后总体Anti-HBsGMT比较差异无统计学意义(t=2.36,p>0.05),分年龄组(同上)除11～13岁年龄组有统计学意义外(t=2.42,p<0.05)、其他年龄组比较差异无统计学意义,t值分别为0.37、0.57、1.52、0.64,p,0.054结论在婴儿期完成基础免疫后5～14岁之间进行加强免疫可以产生高水平的抗体滴度,免疫效果良好,在开展加强免疫时需要根据对象Anti-HBs的不同情况采取不同的加强免疫方法。