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目的：
阐明NMDA受体功能变化在皮质酮（Corticosterone，CORT）致长时程增强（Long-term potentiation，LTP）和长时程抑制（Long-term depression，LTD）损伤中的作用和机制，在此基础上通过对LTP/LTD的精确调节，观察LTP/LTD对创伤记忆消退的影响。以期通过本研究为基于促进创伤记忆消退防治PTSD奠定基础。
方法：
1选择C57BL/6小鼠海马脑片CA3-CA1区，采用MED64Mobius系统进行LTP/LTD记录和分析。首先采用0.033Hz进行单脉冲刺激并记录场兴奋性突触后电位（fEPSP），随后采用高频刺激（High-frequency stimulation，HFS）或低频刺激（Low-frequency stimulation，LFS）诱发LTP和LTD。
2采用足底电击方法来建立条件恐惧模型，足底电击参数为：声音刺激20s（5000Hz,78dB），足底电击1.5mA，持续2s，重复5次，每次间隔60s，全程白噪音（60dB）。以条件恐惧来模拟创伤应激，情景恐惧和线索恐惧作为评价条件恐惧模型的指标。
结果：
1调节NMDA受体功能对CORT致LTP/LTD损伤的影响
采用含0.1μM-2μMCORT的ACSF循环灌流脑片，结果提示1μM CORT在不影响基础突触传递的同时可以显著损伤LTP和LTD。亚型非选择性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂D-AP5（10μM）、GluN2A拮抗剂TCN-201（0.1μM）和GluN2B拮抗剂Ro25-6981（0.25μM）均不能改善CORT致LTP/LTD损伤，反而有加剧损伤的趋势；NMDA受体共激活剂D-Serine（10μM）（模拟同时激活GluN2A和GluN2B）可改善CORT致LTP/LTD损伤，与GluN2B拮抗剂ifenprodil合用（模拟仅激活GluN2A）时仅改善CORT致LTP损伤，对LTD损伤无显著影响，提示CORT致LTP/LTD损伤时NMDA受体功能可能是降低的，其中GluN2A受体功能的降低可能介导CORT致LTP损伤。L-电压依赖性钙通道（L-VDCC）拮抗剂Nifedipine（30μM）有加剧CORT致LTP损伤的趋势，但可显著改善CORT致LTD损伤，提示L-VDCC是LFS时CORT使LTD转化为LTP的重要因素。
2.调节LTP/LTD对创伤记忆消退的影响
选用D-Serine与ifenprodil合用来改善LTP，选择Nifedipine来改善LTD，选择D-Serine来同时改善LTP和LTD。所选药物在3个不同的时间点进行干预，分别在创伤应激后、创伤环境重现前和创伤环境重现后，以考察不同时间点调节LTP/LTD功能对创伤记忆消退的作用特点和异同。在应激后1d和30d进行情景恐惧和线索恐惧测试中发现，创伤应激后立即改善LTP、改善LTD和同时改善LTP和LTD均可促进创伤记忆消退，其中同时改善LTP和LTD对创伤记忆消退的促进作用更好；在创伤应激后30min给予所选药物处理，然后将小鼠放回创伤环境中进行创伤环境重现，结果提示在创伤环境重现前改善LTP、改善LTD和同时改善LTP和LTD均不能促进创伤记忆消退；在创伤应激后30min先进行创伤环境重现，再分别给予所选药物处理，改善LTD或同时改善LTP和LTD可促进创伤记忆消退，表明在创伤环境重现后改善LTP/LTD可以促进创伤记忆消退，且同时改善LTP和LTD的效果更好。
3化合物ZQS00297和ZQS00315对创伤记忆消退的影响
创伤应激后立即给予40mg/Kg的ZQS00297或ZQS00315，然后将小鼠放回笼中饲养。分别在创伤应激后1d和30d进行测试，结果提示在创伤应激后应用化合物ZQS00297或ZQS00315可促进创伤记忆消退。创伤应激后30min后先将小鼠放回创伤环境中进行创伤环境重现，再给予40mg/Kg的ZQS00297或ZQS00315，提示ZQS00297和ZQS00315有促进创伤记忆消退的潜能，进一步验证了调节LTP/LTD可促进创伤记忆消退，也为将ZQS00297和ZQS00315开发为防治PTSD的药物奠定了基础。
结论：
1.CORT致LTP/LTD损伤时，NMDA受体功能是降低的而非过度激活。
2.单独改善LTP或LTD，同时改善LTP和LTD均可以促进创伤记忆消退，但同时改善LTP/LTD的效果更好。创伤环境后调节LTP/LTD，即记忆唤醒后改善LTP/LTD可以促进创伤记忆消退，与创伤应激后改善LTP/LTD效果一致。
3.化合物ZQS00297和ZQS00315对创伤记忆的消退均有促进作用，具有进一步开发成治疗PTSD药物的潜能。
阐明NMDA受体功能变化在皮质酮（Corticosterone，CORT）致长时程增强（Long-term potentiation，LTP）和长时程抑制（Long-term depression，LTD）损伤中的作用和机制，在此基础上通过对LTP/LTD的精确调节，观察LTP/LTD对创伤记忆消退的影响。以期通过本研究为基于促进创伤记忆消退防治PTSD奠定基础。
方法：
1选择C57BL/6小鼠海马脑片CA3-CA1区，采用MED64Mobius系统进行LTP/LTD记录和分析。首先采用0.033Hz进行单脉冲刺激并记录场兴奋性突触后电位（fEPSP），随后采用高频刺激（High-frequency stimulation，HFS）或低频刺激（Low-frequency stimulation，LFS）诱发LTP和LTD。
2采用足底电击方法来建立条件恐惧模型，足底电击参数为：声音刺激20s（5000Hz,78dB），足底电击1.5mA，持续2s，重复5次，每次间隔60s，全程白噪音（60dB）。以条件恐惧来模拟创伤应激，情景恐惧和线索恐惧作为评价条件恐惧模型的指标。
结果：
1调节NMDA受体功能对CORT致LTP/LTD损伤的影响
采用含0.1μM-2μMCORT的ACSF循环灌流脑片，结果提示1μM CORT在不影响基础突触传递的同时可以显著损伤LTP和LTD。亚型非选择性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂D-AP5（10μM）、GluN2A拮抗剂TCN-201（0.1μM）和GluN2B拮抗剂Ro25-6981（0.25μM）均不能改善CORT致LTP/LTD损伤，反而有加剧损伤的趋势；NMDA受体共激活剂D-Serine（10μM）（模拟同时激活GluN2A和GluN2B）可改善CORT致LTP/LTD损伤，与GluN2B拮抗剂ifenprodil合用（模拟仅激活GluN2A）时仅改善CORT致LTP损伤，对LTD损伤无显著影响，提示CORT致LTP/LTD损伤时NMDA受体功能可能是降低的，其中GluN2A受体功能的降低可能介导CORT致LTP损伤。L-电压依赖性钙通道（L-VDCC）拮抗剂Nifedipine（30μM）有加剧CORT致LTP损伤的趋势，但可显著改善CORT致LTD损伤，提示L-VDCC是LFS时CORT使LTD转化为LTP的重要因素。
2.调节LTP/LTD对创伤记忆消退的影响
选用D-Serine与ifenprodil合用来改善LTP，选择Nifedipine来改善LTD，选择D-Serine来同时改善LTP和LTD。所选药物在3个不同的时间点进行干预，分别在创伤应激后、创伤环境重现前和创伤环境重现后，以考察不同时间点调节LTP/LTD功能对创伤记忆消退的作用特点和异同。在应激后1d和30d进行情景恐惧和线索恐惧测试中发现，创伤应激后立即改善LTP、改善LTD和同时改善LTP和LTD均可促进创伤记忆消退，其中同时改善LTP和LTD对创伤记忆消退的促进作用更好；在创伤应激后30min给予所选药物处理，然后将小鼠放回创伤环境中进行创伤环境重现，结果提示在创伤环境重现前改善LTP、改善LTD和同时改善LTP和LTD均不能促进创伤记忆消退；在创伤应激后30min先进行创伤环境重现，再分别给予所选药物处理，改善LTD或同时改善LTP和LTD可促进创伤记忆消退，表明在创伤环境重现后改善LTP/LTD可以促进创伤记忆消退，且同时改善LTP和LTD的效果更好。
3化合物ZQS00297和ZQS00315对创伤记忆消退的影响
创伤应激后立即给予40mg/Kg的ZQS00297或ZQS00315，然后将小鼠放回笼中饲养。分别在创伤应激后1d和30d进行测试，结果提示在创伤应激后应用化合物ZQS00297或ZQS00315可促进创伤记忆消退。创伤应激后30min后先将小鼠放回创伤环境中进行创伤环境重现，再给予40mg/Kg的ZQS00297或ZQS00315，提示ZQS00297和ZQS00315有促进创伤记忆消退的潜能，进一步验证了调节LTP/LTD可促进创伤记忆消退，也为将ZQS00297和ZQS00315开发为防治PTSD的药物奠定了基础。
结论：
1.CORT致LTP/LTD损伤时，NMDA受体功能是降低的而非过度激活。
2.单独改善LTP或LTD，同时改善LTP和LTD均可以促进创伤记忆消退，但同时改善LTP/LTD的效果更好。创伤环境后调节LTP/LTD，即记忆唤醒后改善LTP/LTD可以促进创伤记忆消退，与创伤应激后改善LTP/LTD效果一致。
3.化合物ZQS00297和ZQS00315对创伤记忆的消退均有促进作用，具有进一步开发成治疗PTSD药物的潜能。