前言:　　 心房颤动(Atrial fibrillation，AF)是临床上最常见的心律失常之一，有较高的发病率和致死率。随着社会老龄化进程，房颤已经成为影响公众健康的重要问题。但目前对房颤的病因及发病机制尚未完全明确。　　 国内外研究表明，心房重塑是房颤发生、持续及复律后复发的关键因素之一。心房颤动的发生发展过程中，心房重塑贯穿其全过程，心房重塑包括结构重塑和电重塑。心房结构重塑表现为心房肌细胞肥大、溶解、细胞核数量和大小的改变以及间质的纤维化。电重塑以心肌活动过程各离子通道的异常为基础，表现为心房有效不应期缩短，隐匿性心房传导功能低下、心房内电传导不均一。　　 其中心肌纤维化在心房重塑过程中占有重要的地位，房颤发生过程的病理情况下，RAS的激活导致AngⅡ增多。AngⅡ特异性结合成纤维细胞表面G蛋白偶联的AT1R，引起细胞内磷酸脂酶的活化而启动胞内多条信号通路，导致原癌基因c-fosc、c-myc和Egr-1的过度表达和丝裂酶原激酶(MAPK)的过度激活，促进成纤维细胞分裂、增殖，合成分泌多种细胞活性因子，从而使细胞外基质增生，胶原沉积，引起心房发生纤维化。　　 TGF-β1被认为是重要的促纤维化因子，通过TGF-β1/Smad信号转导途径调控，参与多种器官纤维化的发生发展。深入研究房颤时心房纤维化与心房结构重构之间的关系，以及TGF-β1/Smads信号转导途径在心房结构重构中的作用，将有助于深化对房颤病因及发病机制的认识。　　 材料和方法:　　 健康雄性新西兰大白兔购于中国医科大学动物中心，年龄3-6个月，体重2.0-2.5KG，给予左心房外膜电起搏，以900次/分钟高频不间断起搏建立兔房颤模型。　　 实验一:40只新西兰大白兔随机分为二组:假手术组、快速起搏组。又因于术后第3，7，14，28天处死而随机分为A1，A2，A3，A4，B1，B2，B3，B4亚组（各5只）。　　 实验二:50只新西兰大白兔随机分为五组:假手术组、快速起搏组、氯沙坦干预组、可达龙干预组、氯沙坦+可达龙干预组。连续不间断起搏4周。　　 实验三:50只新西兰大白兔随机分为五组:假手术组、快速起搏、氯沙坦低剂量组、氯沙坦中剂量组、氯沙坦高剂量组。连续不间断起搏4周。　　 取各组家兔心房组织，用Masson染色显示心房组织的胶原纤维，用放射免疫的方法测定家兔左心房组织中AngⅡ的含量;心肌羟脯氨酸含量的测定采用氯胺T法。应用RT-PCR、Western blot、免疫组化技术检测实验兔心房组织Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原的表达情况。应用RT-PCR、Western blot、免疫组化等技术检测实验兔心房心肌组织中的TGF-β/Smad信号转导途径中TGF-β1、Smad2/3、p-Smad2/3及Smad7等目的基因mRNA及蛋白水平的表达情况。各实验数据以均数±标准差表示。用SPSS13.0统计软件，以One-Way ANOVA分析各组别之间的差异，相关分析采用Pearson直线相关。　　 结果:　　 实验一:起搏组家兔的左房重量指数、心肌羟脯氨酸含量明显高于假手术组;与假手术组家兔相比，起搏组出现明显的心肌纤维化，左房间质Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原明显增多;分别采用免疫组化技术、RT-PCR、Western blot检测实验兔心房组织Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原mRNA和蛋白的表达水平，所有起搏组家兔的Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的表达明显高于假手术组;各项检验结果均有明显的时间依赖性的增加;同时，心肌羟脯氨酸含量与左房重量指数、Masson染色半定量分析密切相关(P＜0.01)，其中心肌羟脯氨酸含量与左心房重量指数呈正相关(R2=0.880，P＜0.01);同时心肌羟脯氨酸含量与左房心肌组织Masson染色半定量分析呈正相关(R2=0.944， P＜0.01)。　　 实验二:与快速起搏组比较，氯沙坦组的心肌羟脯氨酸含量显著减少，提示氯沙坦抑制了心肌羟脯氨酸的形成;分别采用免疫组化技术、RT-PCR、Westernblot检测实验兔心房组织TGF-β1、Smad2/3、p-Smad2/3、Smad7mRNA和蛋白的表达水平，与快速起搏组比较，氯沙坦组的TGF-β1、Smad2/3、p-Smad2/3的表达水平明显降低，而Smad7表达的水平却明显升高;可达龙组各项检测指标与快速起搏组无明显差别;代表心肌纤维化的心肌羟脯氨酸含量与TGF-β1、Smad7密切相关(P＜0.01)，其中心肌羟脯氨酸含量与TGF-β1呈正相关(R2=0.962，P＜0.01);同时心肌羟脯氨酸含量与Smad7呈负相关(R2=0.922，P＜0.01)。　　 实验三:与快速起搏组比较，各氯沙坦组的心肌羟脯氨酸含量显著减少;分别采用免疫组化技术、RT-PCR、Western blot检测实验兔心房组织TGF-β1、Smad7、ColⅠ、ColⅡmRNA和蛋白的表达水平，与快速起搏组比较，氯沙坦组的TGF-β1、ColⅠ、ColⅢ的表达水平明显降低，而Smad7表达的水平明显升高;不同剂量氯沙坦干预后，有明显的量效关系，可以产生不同程度的心肌纤维化。　　 结论:　　 1、快速起搏建立兔房颤模型后，随着时间的推移心肌组织逐渐出现纤维化改变;在快速起搏诱发房颤的家兔中，代表心肌纤维化的心肌羟脯氨酸含量与左心房重量指数、Masson染色半定量分析密切相关，呈正性相关;　　 2、兔房颤心肌纤维化的同时伴随着TGF-β1、Smad2/3、p-Smad2/3表达的上调，Smad7表达的下调;心肌纤维化的程度与心肌中的TGF-β1的表达呈正相关，与Smad7的表达呈负相关;TGF-β/Smad信号传导途径在房颤心肌纤维化的过程中发挥重要的作用;氯沙坦延缓房颤时心肌纤维化的作用可能与阻断AT1受体后下调TGF-β1表达，上调Smad7的表达有关。可达龙对改善心房结构重塑、延缓心肌纤维化无作用。　　 3、应用不同剂量的氯沙坦干预兔房颤模型，可以产生不同程度的心肌纤维化;不同程度的心肌纤维化可以影响房颤的发生率;心肌纤维化可能是房颤发展与维持的主要机制之一。