目的：加替沙星(Gatifloxacin)是由日本首先开发的新型氟喹诺酮类抗菌药物(Fluoroquinolorles，FQNs)，目前我国也相继研发上市。本课题通过研究加替沙星及其与头孢美唑联合应用对大肠埃希菌(Escherichia coli，E．coli)的抗菌活性、联合药敏、杀菌曲线、抗生素后效应及其产生机制，深入探讨加替沙星与头孢美唑联合应用对E．coli的药效动力学特点；通过加替沙星对大鼠肝微粒体细胞色素P450酶活性的研究，进一步探讨加替沙星与其他药物之间潜在的相互作用，为临床合理用药提供理论依据。方法：采用琼脂平板二倍稀释法测定最低抑菌浓度，比较研究了加替沙星与其他3种氟喹诺酮类抗菌药物及5种β-内酰类抗菌药物对临床分离的78株E．coli的体外抗菌活性；采用联合药敏实验，应用微量肉汤稀释法测定加替沙星和环丙沙星分别与头孢美唑以不同浓度组合对26株临床分离的E．coli的最低抑菌浓度，并计算部分抑菌浓度指数；采用菌落计数法对加替沙星、头孢美唑对E．coli的杀菌效应进行比较性研究，并采用棋盘法设计，应用菌落计数法测定加替沙星与头孢美唑分别以为0、 1／4、 1／2MIC进行两两联合对E．coli进行杀菌曲线实验；应用菌落计数法测定加替沙星与头孢美唑联合对E．coli的抗生素后效应(postantibioticeffects,PAE)；应用先进的原子力显微镜技术进行了细致的形态学观察；联合应用流式细胞仪和荧光探针技术，进一步研究了PAE期间加替沙星对E．coli的菌体大小、核酸含量、膜通透性、膜电位一系列理化特性以探讨加替沙星产生PAE的机理；实验应用经加替沙星处理的雄性Wistar大鼠，采用差速离心法提取肝微粒体，应用紫外分光光度计及荧光分光光度计测定酶活性。结果：体外抗菌活性实验结果显示，除头孢美唑外，E．coli(包括产ESBLs的E．coli)对包括加替沙星在内的4种氟喹诺酮类抗菌药物和β-内酰类抗菌药物均有较高的耐药性；加替沙星与头孢美唑联合用药后对26株E．coli联合药敏结果显示，协同和相加作用所占比例分别为54％和46％，未出现无关作用和拮抗作用；杀菌实验结果显示，加替沙星呈浓度依赖性，头孢美唑为非浓度依赖性，两药联合后对E．coli的体外杀菌效应明显增强；加替沙星对E．coli有较长的PAE，并具有浓度依赖性，加替沙星与头孢美唑联合对E．coli有较长的PAE。AFM图像清晰地显示了PAE加替沙星药效学及其药物相互作用的体外研究中文摘要期间加替沙星对E.coli诱导的特征性丝状体形态和恢复过程。流式细胞仪结果显示，加替沙星PAE期间Ecoh菌体变大，核酸含量显著增高，但对膜电位和膜通透性无明显影响。实验结果显示，加替沙星对实验所测定细胞色素bs、NADPH一CytC还原酶、氨基比林N一脱甲基酶、红霉素N一脱甲基酶、7一乙氧基香豆素0一脱烃基酶活性较空白对照组无显著差异，加替沙星对大鼠肝微粒体细胞色素P45O酶系活性无明显抑制作用。 结论:加替沙星对E.coli具有较高的耐药率，与头抱美哇联合可增强抗菌活性。加替沙星具有较长的PAE，与头抱美哩联合PAE有相加性。加替沙星和头抱美哇以E期间E.coli的理化特性均有显著变化，菌体增大呈丝状体，胞内核酸含量增高，加替沙星对E.coli膜电位和膜通透性无明显影响，头抱美哇对E.coli膜电位和膜通透性有明显影响。两药联合应用对E.coll膜电位和膜通透性有相加性。加替沙星在经肝微粒体P45O酶代谢中与其他药物潜在的相互作用较小，这对临床用药有一定的指导作用。