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背景与目的:在急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)、支架内再狭窄的再发心血管疾病的高危人群中,对于氯吡格雷反应不佳的患者,行经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)术后的抗血小板治疗是选择增加氯吡格雷剂量,抑或直接换用新型抗血小板药物-替格瑞洛目前尚缺少相关临床试验的循证医学证据。通过对急性心肌梗死和支架内再狭窄患者进行血小板功能检测,以氯吡格雷抵抗患者为研究对象,探讨抵抗患者的临床特征及其预测因素;分析比较双倍剂量氯吡格雷和替格瑞洛对氯吡格雷抵抗的改善情况,为建立科学合理的抗血小板治疗方案提供实验依据。方法:连续入选自2014年4月-11月长海医院心内科诊断为AMI和PCI术后支架内再狭窄的患者102例。在给予标准剂量氯吡格雷后,通过P2Y12 Verify Now系统、TEG、VASP-流式细胞仪、PL-11仪进行血小板功能测定,同时进行CYP2C19(*2,*3,*17)和ABCB1基因多态性检测。以Verify Now系统中P2Y12反应单位(P2Y12 Reaction Units,PRU)PRU值≥208定义为氯吡格雷抵抗,也称血小板高反应性(high on-treatment platelet reactivity,HTPR)。将氯吡格雷抵抗的患者按照1:1随机分为双倍剂量氯吡格雷(150mg)和替格瑞洛组(180mg负荷90mg 2/日),更换治疗方案后24小时再次用Verify Now系统进行血小板功能检测。对于给予双倍剂量氯吡格雷仍然抵抗的患者转为替格瑞洛治疗,并于24h后再次复测PRU值。结果:1、在给予标准剂量氯吡格雷后的102例患者中,通过Verify Now检测得48例患者PRU≥208,氯吡格雷抵抗率达47.06%。2、接着将氯吡格雷抵抗组(n=48)和无抵抗组(n=54)的基线资料、基因多态性、实验室检查及冠脉造影等情况进行比较,两组在性别、尿素氮、CK-MB、GRACE评分、CYP2C19*2纯合子基因型(P<0.05)及年龄、血红蛋白(P<0.01)上存在统计学差异。在相关性分析中发现,氯吡格雷抵抗与年龄、性别、尿素氮、肾小球滤过率、红细胞计数、血红蛋白、GRACE评分、GRUSADE评分、CYP2C19*2纯合子基因型存在相关性(P<0.05),相关系数仅在0.2-0.5之间。进一步Logistic回归进行分析,结果发现GRACE评分、尿素氮、CYP2C19*2纯合子基因型可能是氯吡格雷抵抗的预测因素(P<0.05)。3、以CYP2C19*2基因型分类,携带CYP2C19*2突变基因的患者(CYP2C19*2杂合子和CYP2C19*2纯合子)其血小板反应性明显高于未携带者组(P<0.05)。尤其是在CYP2C19*2纯合子组中,氯吡格雷抵抗发生率高达81.8%(PRU均值280.89±24.96)。在给予双倍剂量氯吡格雷治疗后CYP2C19*2杂合子血小板反应性显著降低(P<0.05),而所有CYP2C19*2纯合子抵抗患者仍表现为HTPR。所有给予替格瑞洛治疗的CYP2C19*2纯合子抵抗患者血小板反应性显著降低(PRU值290.00±29.35vs.19.25±25.36,P<0.05),对于给予双倍剂量后仍抵抗的患者替格瑞洛仍有效(PRU值252.40±15.71 vs.11.00±17.90,P<0.05)。4、替格瑞洛和双倍剂量氯吡格雷两治疗组在基线资料、实验室检查、冠脉造影及基线血小板反应性上无统计学差异(P>0.05)。在实施治疗方案24小时后,替格瑞洛组血小板反应性明显低于接受双倍剂量氯吡格雷组(PRU值44.38±40.26 vs.212.58±52.34,P<0.01)。24例双倍剂量氯吡格雷组仍有15例(62.5%)出现HTPR,而替格瑞洛组无一例血小板高反应现象出现。5、分析比较四种不同的血小板功能检测方法,Verify Now系统检测血小板抑制率与TEG系统检测的血小板抑制率呈正相关(r=0.234,P<0.05);与VASP磷酸化程度计算的血小板反应单位(platelet reactivity index,PRI)、PL-11系统检测的最大血小板聚集率(maximum aggregation rate,MAR)、TEG系统检测二磷酸腺苷(adenosine diphosphat,ADP)诱导的最大血块强度(MA-ADP)呈负相关(r=-0.299,P<0.01;r=-0.330,P<0.01;r=-0.237,P<0.05);PRU值与Verify Now系统检测血小板抑制率呈负相关(r=-0.815,P<0.01)。在几种血小板检测系统中,以Verify Now系统为参照,做ROC曲线分析得到PL-11用于诊断HTPR的AUC最大为0.644。结论:研究结果显示,尿素氮、GRACE评分、CYP2C19*2纯合子基因型可能是氯吡格雷抵抗的独立预测因素。CYP2C19*2纯合子基因型患者,出现氯吡格雷抵抗后,既使给予双倍剂量氯吡格雷,仍不能改善HTPR;而替格瑞洛较双倍剂量氯吡格雷能显著改善HTPR,对所有氯吡格雷抵抗患者均能产生强效抗血小板作用。提示CYP2C19*2纯合子基因型对抗血小板药物选择具有指导作用。TEG、VASP、PL-11三种血小板功能检测系统与Verify Now检测系统具有一定的相关性,其中PL-11的敏感度和特异度较高。